【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于抗感染药物和抗肿瘤药物，涉及到1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物、化合物制备方法及其作为抗感染和抗肿瘤药物的用途。
技术介绍
1、二氢叶酸还原酶(dihydrofolate reductase，dhfr)是一类利用电子供体nadph，催化还原二氢叶酸产生四氢叶酸的氧化还原酶。四氢叶酸进一步合成的辅酶f为嘌呤、嘧啶碱基和一些氨基酸，如丝氨酸、蛋氨酸和甘氨酸的生物合成提供必需的一碳单位。在原核生物和真核生物中，该酶都具有非常重要的生物学功能，是叶酸代谢中的关键蛋白。如果选择性抑制二氢叶酸还原酶催化还原活性，可以直接阻碍二氢叶酸还原为四氢叶酸，从而限制一碳单位的传递，阻碍dtmp的起始合成，影响dna和蛋白质的合成，最终导致细胞(细菌)死亡，因此二氢叶酸还原酶一直作为抗感染和抗肿瘤药物研究的重要靶点，已经有多个不同类型的抗感染药物和抗肿瘤药物被广泛应用于临床(如下所示)。
2、抗感染药物
3、
4、抗肿瘤药物
5、
6、临床应用的二氢叶酸还原酶抑制剂代表性药物
7、当前，临床上应用的抗感染和抗肿瘤二氢叶酸抑制剂结构具有一定相似性，其与二氢叶酸还原酶结合的关键部位具有保守结构域，其主要结构包含有蝶啶环、二氨基嘧啶环和对氨基苯甲酸的类似结构等片段。临床上应用的抗感染二氢叶酸还原酶抑制剂多集中以2,4-二氨基嘧啶结构为骨架结构(如甲氧苄啶、乙胺嘧啶和三甲曲沙等)，而抗肿瘤二氢叶酸还原酶抑制剂则以蝶啶环为骨架结构(如氨基蝶呤和普拉曲沙等
8、1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物是一类非经典结构的二氢叶酸还原酶抑制剂，基于结构的特异性及其在不易产生耐药的特点受到了较大的关注，并且该类化合物具有抗感染(cn 106632350，cn107536835，us20190201401和wo2022006432)和抗肿瘤药物(wo 2022006447和wo2021035045)的临床应用价值，本专利技术提供了一类新型1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物(结构如式i)，其结构特点在于：含有芳香性的稠环结构，通过不同碳链与1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉骨架相连接。本专利技术相对现有技术，具有如下优势：本专利技术提供的化合物均是首次报道的新化合物，该类化合物相比于现有二氢叶酸还原酶抑制剂同时具有较好的抗菌活性，大部分化合物抗菌活性优于上市药物。同时，该类化合物具有一定的选择性，对于肿瘤细胞具有较好的细胞毒活性，具有较为广谱的抗肿瘤活性，该类化合物可以作为抗肿瘤药物。
技术实现思路
0、
技术实现思路
：
1、本专利技术的目的是提供一类具有强生物活性的1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物、化合物制备方法及其作为抗感染和抗肿瘤药物的用途。
2、本发现提供如下技术方案：
3、本专利技术提供了一类1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物，它具有如式(i)所示的化合物：
4、
5、其中，
6、r选自氢、甲基、乙基；
7、a环选自苯环、噻唑、恶唑、呋喃、噻吩、咪唑、吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩、二氢吡咯；
8、b环选自苯环、噻唑、恶唑、呋喃、噻吩、咪唑、吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩、二氢吡咯；其中a环与b环通过稠和方式连接，当a环与b同时选自苯环时，其必须有取代基；
9、a环或者b环上可以有0-1个取代基，其取代基x选自羧基、羧甲基酯、羧乙基酯、氨基、甲氧基，取代位置可为a环或者b环上任意位置；
10、n选自1、2，7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉母核可与a环上任意位置连接；
11、更加优选一类1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物衍生物或其药学可接受的盐，如式(i-a)所示:
12、
13、其特征在于，当a环为苯环，b环为苯环，其a环或者b环上必须有取代基，其x取代基选自羧基、羧甲基酯、羧乙基酯，取代位置为萘环的α位或β位。r选自氢、甲基、乙基，n选自1、2，吡咯[3,2-f]喹唑啉母核可与a环上任意位置连接。
14、更加优选一类1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物衍生物或其药学可接受的盐，如式(i-b)所示:
15、
16、其特征在于，当a环为苯环，b环选自噻唑、恶唑、咪唑，即y选自s原子、o原子、n原子，其中a环与b环通过稠和方式连接；a环或者b环上可以有0-1个取代基，其取代基x选自羧基、羧甲基酯、羧乙基酯、氨基、甲氧基。r选自氢，甲基、乙基，n选自1、2，吡咯[3,2-f]喹唑啉母核可与a环上任意位置连接。
17、更加优选一类1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物衍生物或其药学可接受的盐，如式(i-c)所示:
18、
19、其特征在于，当a环为苯环，b环选自呋喃、噻吩、吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩、二氢吡咯，即当z为c原子时，y选自s原子、o原子、n原子；当y为c原子时，z选自s原子、o原子、n原子；a环与b环通过稠和方式连接；a环或者b环上可以有0-1个取代基，其取代基x选自羧基、羧甲基酯、羧乙基酯、氨基、甲氧基，取代位置为b环上任意位置。r选自氢、甲基、乙基，n选自1、2，吡咯[3,2-f]喹唑啉母核可与a环上任意位置连接。更加优选一类1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物衍生物或其药学可接受的盐，如式(i-d)所示:
20、
21、其特征在于，a环自选五元杂环噻唑，恶唑，咪唑，即y可选自s原子、o原子、n原子，b环为苯环，其中a环与b环通过稠和方式连接，a环或者b环上可以有0-1个取代基，其取代基x选自羧基、羧甲基酯、羧乙基酯、氨基、甲氧基，取代位置为b环上任意位置。n选自1、2，r选自氢、甲基、乙基。
22、更加优选一类1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物衍生物或其药学可接受的盐，如式(i-e)所示:
23、
24、其特征在于，a环自选五元杂环呋喃、噻吩、吡咯、二氢呋喃、二氢噻吩、二氢吡咯，即当y为c原子时，z选自s原子、o原子、n原子；当z为c原子时，y选自s原子、o原子、n原子；b环为苯环，其中a环与b环通过稠和方式连接；a环或者b环上可以有0-1个取代基，其取代基x选自羧基、羧甲基酯、羧乙基酯、氨基、甲氧基，取代位置为苯环上任意位置。r选自氢、甲基、乙基，n本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.如式(I)所示的一种1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或其药学可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(I-a)所示:
3.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(I-b)所示:
4.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(I-c)所示:
5.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(I-d)所示:
6.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(I-e)所示:
7.根据权利要求1-6任一项所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物选自如下群组：
8.一种药物组合物，其特征在于，该药
9.权利要求1-7任一项所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或其药学上可接受的盐在制备抗感染性疾病或抗肿瘤药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的的应用，其特征在于，所述感染性疾病选自由金黄色葡萄球菌、耐药金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、肺炎克莱伯和鲍曼杆菌的引起的感染性疾病，或多药耐药病菌引起的感染性疾病。
11.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述肿瘤包括实体肿瘤和血液病肿瘤。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤包括淋巴造血系统肿瘤，内分泌肿瘤，肺与纵膈肿瘤，乳腺肿瘤，消化系统肿瘤，泌尿和男性生殖系统肿瘤，女性生殖系统肿瘤，头颈部肿瘤，中枢神经系统肿瘤，皮肤瘤和骨及软组织瘤。
...【技术特征摘要】
1.如式(i)所示的一种1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或其药学可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(i-a)所示:
3.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(i-b)所示:
4.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(i-c)所示:
5.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(i-d)所示:
6.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或者其药学可接受的盐，如式(i-e)所示:
7.根据权利要求1-6任一项所述的1,3-二氨基-7h-吡咯[3,2-f]喹唑啉杂环化合物或其药学上可接受的盐，其特征在...
【专利技术属性】
技术研发人员：吴松，李天磊，朱子豪，来芳芳，陈灿彤，陈晓光，冯靖，张洁，张文轩，杨庆云，张驰，韩遵圣，夏杰，王雨辰，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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