含腈的抗病毒化合物制造技术

本发明专利技术涉及式I"化合物其中R、R1、R2、R3、p、q和q

【技术实现步骤摘要】
含腈的抗病毒化合物
[0001]本申请是母案为中国专利技术专利申请202180003440.0的分案申请。
[0002]专利技术背景
[0003]本专利技术涉及抑制病毒复制活性的化合物和方法，其包括使SARS
‑
Cov
‑
2相关的3C样("3CL")蛋白酶与治疗有效量的SARS
‑
Cov
‑
2相关的3C样蛋白酶抑制剂接触。本专利技术也涉及通过给有此需要的患者施用治疗有效量的SARS
‑
Cov
‑
2相关的3C样蛋白酶抑制剂来治疗患者中的冠状病毒疾病2019("COVID
‑
19")的方法。本专利技术进一步涉及治疗患者中的COVID
‑
19的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用药物组合物，其包含治疗有效量的SARS
‑
Cov
‑
2相关的3C样蛋白酶抑制剂。
[0004]到2020年中，COVID
‑
19的爆发已蔓延到全球许多国家，已确认数百万人被感染，并导致数十万人死亡。COVID
‑
19的病原体已被确定为一种新型冠状病毒，已被命名为严重急性呼吸综合征冠状病毒2("SARS
‑
CoV
‑
2")。SARS
‑
CoV
‑
2的基因组序列是从中国武汉的9名患者身上获得的分离物中测序的，并被发现属于β冠状病毒属的Sarbecovirus亚属。Lu,R.等人.The Lancet,395,10224,565
‑
574；2020年1月29日上线。发现SARS
‑
CoV
‑
2的序列与2018年在中国东部舟山采集的两种蝙蝠来源的SARS样冠状病毒bat
‑
SL
‑
CoVZC45和bat
‑
SL
‑
CoVZXC21具有88％的同源性。还发现SARS
‑
CoV
‑
2与严重急性呼吸综合征冠状病毒("SARS
‑
CoV")(2002
‑
2003年SARS爆发的病原体)有约79％的同源性，与中东呼吸综合征冠状病毒("MERS
‑
CoV")(2012年起源于中东的呼吸道病毒爆发的病原体)有约50％的同源性。根据最近对SARS
‑
CoV
‑
2的103个测序基因组的分析，已经提出SARS
‑
CoV
‑
2可分为两大类型(L型和S型)，S型是祖先型，L型已经从S型演变。Lu,J.；Cui,J.et al.On the origin and continuing evolution of SARS
‑
CoV
‑
2；National Science Review,7(6),2020年6月,1012
‑
1023，http://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036。S和L型可以仅由位于8,782(orf1ab：T8517C，同义)和28,144(ORF8：C251T，S84L)的两个紧密连接的SNP明确定义。在分析的103个基因组中，大约70％属于L型，大约30％属于S型。尚不清楚L型从S型的演变是发生在人类身上还是通过人畜共患病中间体发生的，但似乎L型比S型更具侵略性，在SARS
‑
CoV
‑
2爆发后不久人类试图控制疫情的干预可能使L型和S型的相对丰度发生了变化。所提出的SARS
‑
CoV
‑
2的S和L亚型的发现增加了个体可能依次感染单个亚型或同时感染两种亚型的可能性。鉴于这种不断演变的威胁，本领域迫切需要有效治疗COVID
‑
19和抑制SARS
‑
CoV
‑
2冠状病毒复制的方法。
[0005]最近的证据清楚地表明，新出现的冠状病毒SARS
‑
CoV
‑
2，即COVID
‑
19(疾病控制中心，CDC)的病原体，已经获得了人际传播的能力，导致病毒在社区传播。SARS
‑
CoV
‑
2突起蛋白受体结合结构域("RBD")的序列，包括其直接接触血管紧张素转化酶2受体ACE2的受体结合基序(RBM)，与SARS
‑
CoV的RBD和RBM相似，强烈表明SARS
‑
CoV
‑
2使用ACE2作为其受体。SARS
‑
CoV
‑
2RBM中的几个关键残基(特别是Gln
493
)提供了与人类ACE2的良好相互作用，这与SARS
‑
CoV
‑
2感染人类细胞的能力一致。SARS
‑
CoV
‑
2的RBM中的其它几个关键残基(特别是Asn
501
)与结合人类ACE2兼容，但并不理想，这表明SARS
‑
CoV
‑
2在一定程度上利用ACE2结合进行人际传播。
[0006]冠状病毒的复制和转录功能由所谓的"复制酶"基因编码(Ziebuhr,J.,Snijder,E.J.,和Gorbalenya,A.E.；Virus
‑
encoded proteinases and proteolytic processing in the Nidovirales.J.Gen.Virol.2000,81,853
‑
879；和Fehr,A.R.；Perlman,S.；Coronaviruses:An Overview of Their Replication and Pathogenesis Methods Mol Biol.2015；1282:1
‑
23.doi:10.1007/978
‑1‑
4939
‑
2438
‑
7_1)，它由两个重叠的多蛋白组成，这些多蛋白被病毒蛋白酶广泛加工。冠状病毒主要或"3C样"蛋白酶在11个保守的域间连接处处理C
‑
近端区域(Ziebuhr、Snijder、Gorbalenya，2000和Fehr、Perlman等人，2015)。"3C样"蛋白酶的名称来源于冠状病毒酶与众所周知的小核糖核酸病毒3C蛋白酶之间存在某些相似之处。这些包括底物偏好、使用半胱氨酸作为催化中的活性位点亲核物质，以及它们推定的整体多肽折叠的相似性。与SARS
‑
CoV 3CL蛋白酶(登记号YP_009725301.1)相比，发现SARS
‑
CoV
‑
2 3CL蛋白酶序列(登记号YP_009725301.1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.选自下述的化合物：
其中R4选自任选用1至5个氟取代的(C1‑
C6烷基)氨基，任选用1至5个氟取代的C1‑
C6烷基
‑
C(O)NH
‑
，和任选用1至5个氟取代的C1‑
C6烷基
‑
S(O)2NH
‑
；或其溶剂化物或水合物，或者所述化合物、溶剂化物或水合物的药学上可接受的盐。2.权利要求1的化合物，其中R4选自CF3C(O)NH
‑
，CF3S(O)2NH
‑
，CH3C(O)NH
‑
，CH3CH2C(O)NH
‑
和CF3CH2NH
‑
；或其溶剂化物或水合物，或者所述化合物、溶剂化物或水合物的药学上可接受的盐。3.权利要求2的化合物，其中R4是CF3C(O)NH
‑
或CF3S(O)2NH
‑
；或其溶剂化物或水合物。4.具有下述结构的化合物N
‑
(甲氧羰基)
‑3‑
甲基
‑
L
‑
缬氨酰基
‑
(4R)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑4‑
(三氟甲基)
‑
L
‑
脯氨酰胺：
或其溶剂化物或水合物。5.权利要求4的化合物，其是N
‑
(甲氧羰基)
‑3‑
甲基
‑
L
‑
缬氨酰基
‑
(4R)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑4‑
(三氟甲基)
‑
L
‑
脯氨酰胺。6.药物组合物，包含权利要求1至5中任一项的化合物或其溶剂化物或水合物以及药学上可接受的载体。7.根据权利要求1至5中任一项的化合物或其溶剂化物或水合物或者权利要求6的药物组合物用于在有需要的患者中治疗冠状病毒感染的用途。8.权利要求7的用途，其中冠状病毒感染是COVID
‑
19。9.权利要求8的用途，其中将利托那韦共同给予患者。10.权利要求9的用途，其中将权利要求1至5中任一项的化合物和利托那韦口服给予患者。11.权利要求10的用途，其中给予约10mg至约1500mg每天的权利要求1至5中任一项的化合物和约10mg至约1000mg每天的利托那韦。12.权利要求11的用途，其中每天两次口服给予患者约100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg或750mg的根据权利要求1至5中任一项的化合物。13.权利要求12的用途，其中将利托那韦每天两次口服共同给予患者。14.权利要求13的用途，其中每天两次共同给予患者约300mg的根据权利要求1至5中任一项的化合物和约100mg的利托那韦。15.权利要求1至5中任一项的化合物或其溶剂化物或水合物用于制备药物的用途，所述药物用于在患者中治疗冠状病毒感染。16.药物组合物，包含具有下述结构的化合物(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺：或其溶剂化物或水合物以及药学上可接受的载体；其中所述药物组合物是口服剂型。
17.权利要求16的药物组合物，其中所述口服剂型是片剂、胶囊、糖锭、乳液、悬浮液、糖浆或溶液。18.权利要求17的药物组合物，其包含10mg至1500mg的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺。19.权利要求18的药物组合物，其包含100mg，150mg，200mg，250mg，300mg，350mg，400mg，450mg，500mg，550mg，600mg，650mg，700mg或750mg的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺。20.权利要求19的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂。21.权利要求20的片剂，其包含一种或多种选自稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂的组分。22.权利要求21的片剂，其包含一种或多种选自微晶纤维素、乳糖一水合物、交聚维酮、胶体二氧化硅、颗粒内硬脂富马酸钠和颗粒外硬脂富马酸钠的组分。23.权利要求22的片剂，其包含100mg、150mg或250mg的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺。24.权利要求23的片剂，其包含100mg的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺，246.67mg的微晶纤维素，123.33mg的乳糖一水合物，15.00mg的交聚维酮，5.00mg的胶体二氧化硅，5.00mg的颗粒内硬脂富马酸钠和5.00mg的颗粒外硬脂富马酸钠。25.权利要求24的片剂，其是包衣的。26.权利要求23的片剂，其包含150mg的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺，370.00mg的微晶纤维素，185.00mg的乳糖一水合物，22.50mg的交聚维酮，7.50mg的胶体二氧化硅，7.50mg的颗粒内硬脂富马酸钠和7.50mg的颗粒外硬脂富马酸钠。27.权利要求26的片剂，其是包衣的。28.权利要求23的片剂，其包含250mg的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺，460.00mg的微晶纤维素，230.00mg的乳糖一水合物，30.00mg的交聚维酮，10.00mg的胶体二氧化硅，10.00mg的颗粒内硬脂富马酸钠和10.00mg的颗粒外硬脂富马酸钠。29.权利要求28的片剂，其是包衣的。30.权利要求20的药物组合物，其中所述片剂包含结晶的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺，其通过下述表征：化学位移在
‑
73.3
±
0.1ppm的固态
19
F NMR峰和化学位移在31.0
±
0.1ppm，27.9
±
0.1ppm和178.9
±
0.2ppm的固态
13
CNMR
峰。31.权利要求20的药物组合物，其中所述片剂包含结晶的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺，其通过选自下述的一个或多个峰表征：化学位移在
‑
73.6
±
0.1ppm的固态
19
F NMR峰和在26.9
±
0.1ppm，21.6
±
0.1ppm和41.5
±
0.1ppm的固态
13
C NMR峰。32.权利要求20的药物组合物，其中所述片剂包含结晶的(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺，甲基叔丁基醚溶剂化物。33.选自下述的化合物：(1R,2S,5S)
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑
6,6
‑
二甲基
‑3‑
[N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基]
‑3‑
氮杂二环[3.1.0]己烷
‑2‑
甲酰胺；(2S,4R)
‑4‑
叔丁基
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑1‑
{N
‑
[(三氟甲基)磺酰基]
‑
L
‑
缬氨酰基}哌啶
‑2‑
甲酰胺；(2R,4S)
‑4‑
叔丁基
‑
N
‑
{(1S)
‑1‑
氰基
‑2‑
[(3S)
‑2‑
氧代吡咯烷
‑3‑
基]乙基}
‑1‑
{N
‑
[(三氟甲基)磺酰基]
‑
L
‑
缬氨酰基}哌啶
‑2‑
甲酰胺；3
‑
甲基
‑
N
‑
(三氟乙酰基)
‑
L
‑
缬氨酰基
‑
(4R...

【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：