【技术实现步骤摘要】
专利
本专利技术涉及脑膜炎奈瑟菌(neisseria meningitidis)组合物及其使用方法。
技术介绍
0、专利技术背景
1、脑膜炎奈瑟菌为可引起败血症、脑膜炎和死亡的革兰氏阴性荚膜细菌。脑膜炎奈瑟菌基于化学上和抗原上不同的多糖荚膜可分类成至少12种血清群(包括血清群a、b、c、29e、h、i、k、l、w-135(现在大多被称为w)、x、y和z)。这些血清群菌株中有5种(a、b、c、y和w135)为造成大多数疾病的原因。
2、尽管有可用的抗生素，脑膜炎球菌脑膜炎(meningococcal meningitis)为一种破坏性疾病，其可在数小时内杀死儿童和年轻人。对于针对脑膜炎奈瑟菌血清群a、b、c、y和w135和/或x的改善的免疫原性组合物是有需要的。
3、目前尚无能有效的市售的对抗广范围的mnb和脑膜炎奈瑟菌血清群a、c、y和w和/或x分离株的交叉保护性疫苗或组合物。例如，迄今为止已发表的关于用于防护血清群b疾病的经核准的多组分组合物的结果尚未显示出针对表达血清群b荚膜多糖的多种脑膜炎奈瑟菌菌株的直接杀菌免疫反应，至少在青少年中。因此，需要在测定现实世界疫苗针对一组不同或异源脑膜炎奈瑟菌菌株(例如代表不同的地理区域)的覆盖率时，能有效对抗各种mnb和脑膜炎奈瑟菌血清群a、c、y和w和/或x分离株的交叉保护性疫苗或组合物。
4、本专利技术的进一步目的是提供改善的用于施用脑膜炎奈瑟菌疫苗，尤其是施用于儿童的计划表。虽然侵入性脑膜炎奈瑟菌病(imd)的发病率随年龄而变化，
技术实现思路
0、专利技术概述
1、为满足这些和其他需求，本专利技术涉及脑膜炎奈瑟菌组合物及其使用方法。
2、本专利技术人意外发现一种组合物，该组合物包括至少一种因子h结合蛋白(fhbp)和至少一种脑膜炎奈瑟菌荚膜糖缀合物。该组合物出奇地稳定并引发针对表达与该多组分组合物中的变体fhbp同源的fhbp变体的菌株的免疫反应及针对表达与该多组分组合物中的变体fhbp异源的fhbp变体的菌株的免疫反应。
3、该组合物包括第一脂化多肽(其包括seq id no：1所示的氨基酸序列)；第二脂化多肽(其包括seq id no：2所示的氨基酸序列)；与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群a(mena)荚膜糖；与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群c(menc)荚膜糖；与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群w135(menw)荚膜糖；和与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群y(meny)荚膜糖。
4、在一个实施方案中，该组合物包含脑膜炎奈瑟菌血清群a(mena)荚膜糖，该脑膜炎奈瑟菌血清群a(mena)荚膜糖通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与己二酸二酰肼(adh)接头缀合，其中该接头通过碳二亚胺化学与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合(menaah-tt缀合物)；脑膜炎奈瑟菌血清群c(menc)荚膜糖，该脑膜炎奈瑟菌血清群c(menc)荚膜糖通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与adh接头缀合，其中该接头通过碳二亚胺化学与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合(mencah-tt缀合物)；脑膜炎奈瑟菌血清群w135(menw)荚膜糖，该脑膜炎奈瑟菌血清群w135(menw)荚膜糖在不存在接头的情况下通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与破伤风类毒素载体蛋白(tt)直接缀合(menw-tt缀合物)；及脑膜炎奈瑟菌血清群y(meny)荚膜糖，该脑膜炎奈瑟菌血清群y(meny)荚膜糖在不存在接头的情况下通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与破伤风类毒素载体蛋白(tt)直接缀合(meny-tt缀合物)。
5、在一个方面，本专利技术涉及试剂盒，该试剂盒包括(a)第一组合物，其包括脂化的menb rlp2086亚族a多肽和脂化的menb rlp2086亚族b多肽；(b)第二组合物，其包括与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群a(mena)荚膜糖；与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群c(menc)荚膜糖；与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群w135(menw)荚膜糖；和与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群y(meny)荚膜糖。在一个实施方案中，该第一组合物为液体组合物且该第二组合物为冻干组合物。在另一实施方案中，该试剂盒未进一步包括任一下列免疫原性组合物：menactra(r)、menveo(r)、adacel(r)、havrix(r)、gardasil(r)、repevax或其任何组合。在一个实施方案中，该试剂盒包括布洛芬(ibuprofen)、扑热息痛(paracetamol)和阿莫西林(amoxicillin)中任一者。
6、在一个方面，本专利技术涉及免疫原性组合物，该免疫原性组合物包括液体组合物和冻干组合物，该液体组合物包括(i)包含seq id no：1所示的氨基酸序列的第一脂化多肽；和(ii)包含seq id no：2所示的氨基酸序列的第二脂化多肽；该冻干组合物包括：通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与己二酸二酰肼(adh)接头缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群a(mena)荚膜糖，其中该接头通过碳二亚胺化学与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合(menaah-tt缀合物)；通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与adh接头缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群c(menc)荚膜糖，其中该接头通过碳二亚胺化学与破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合(mencah-tt缀合物)；在不存在接头的情况下通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与破伤风类毒素载体蛋白(tt)直接缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群w135(menw)荚膜糖(menw-tt缀合物)；和在不存在接头的情况下通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与破伤风类毒素载体蛋白(tt)直接缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群y(meny)荚膜糖(meny-tt缀合物)。在一个实施方案中，该冻干组合物以液体组合物重构。
7、在另一方面，本专利技术涉及诱导针对脑膜炎奈瑟菌血清群x菌株的杀菌免疫反应的方法。在一些实施方案中，该方法包括对人施用包括fhbp蛋白的组合物。在一些实施方案中，该方法包括对人施用包含多肽的组合物，该多肽包含与下列群组中的任一序列所示的氨基酸序列具有至少70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种组合物，其包含因子H结合蛋白(fHBP)及与载体蛋白缀合的脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)血清群A(MenA)荚膜糖、与载体蛋白缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群C(MenC)荚膜糖、与载体蛋白缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群W135(MenW)荚膜糖和与载体蛋白缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群Y(MenY)荚膜糖。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物包含第一fHBP多肽和第二fHBP多肽。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步包含磷酸铝。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中在该组合物中该第一多肽至少90％与铝结合。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中在该组合物中该第二多肽至少90％与铝结合。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步包含聚山梨醇酯80。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中该组合物包含约120μg/ml的第一多肽；约120μg/ml的第二多肽；约0.5mg/ml呈磷酸铝形式的铝；约0.02mg的聚山梨醇酯80；约10mM的组氨酸；及约150mM
8.根据权利要求2所述的组合物，其中该组合物每剂量包含约60μg的第一多肽；约60μg的第二多肽；与约7.5μg破伤风类毒素载体蛋白(TT)缀合的约5μg的MenA荚膜糖；与约7.5μgTT缀合的约5μg的MenC荚膜糖；与约3.75μg TT缀合的约5μg的MenW荚膜糖；与约3.25μg TT缀合的约5μg的MenY荚膜糖；约97μg的Tris-HCl，pH 6.8±0.3；4.69至4.71mg的氯化钠；约28mg的蔗糖；约0.78mg的L-组氨酸；约0.02mg的聚山梨醇酯80；约0.25mg的铝；且进一步包含0.5mL水。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中该第一多肽由SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列组成。
10.根据权利要求2所述的组合物，其中该第二多肽由SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列组成。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物不包含杂合蛋白。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物不包含融合蛋白。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物未经冻干。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物不包含甲醛。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物不包含白喉类毒素或CRM。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中当不存在己二酸二酰肼(ADH)接头时，该组合物不包含MenA荚膜糖。
17.根据权利要求2所述的组合物，其中该第一多肽包含SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列；该第二多肽包含SEQ ID NO：2所示的氨基酸序列；该脑膜炎奈瑟菌血清群A(MenA)荚膜糖通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与己二酸二酰肼(ADH)接头缀合，其中该接头通过碳二亚胺化学与破伤风类毒素载体蛋白(TT)缀合(MenAAH-TT缀合物)；该脑膜炎奈瑟菌血清群C(MenC)荚膜糖通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与ADH接头缀合，其中该接头通过碳二亚胺化学与破伤风类毒素载体蛋白(TT)缀合(MenCAH-TT缀合物)；该脑膜炎奈瑟菌血清群W135(MenW)荚膜糖在不存在接头的情况下通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与破伤风类毒素载体蛋白(TT)直接缀合(MenW-TT缀合物)；且该脑膜炎奈瑟菌血清群Y(MenY)荚膜糖在不存在接头的情况下通过四氟硼酸1-氰基-4-二甲氨基吡啶化学过程与破伤风类毒素载体蛋白(TT)直接缀合(MenY-TT缀合物)。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中该组合物进一步包含Tris-HCl；氯化钠；蔗糖；L-组氨酸；聚山梨醇酯80；和磷酸铝。
19.一种在人体内诱导针对脑膜炎奈瑟菌血清群B亚族A菌株和脑膜炎奈瑟菌血清群B亚族B菌株的免疫反应的方法，该方法包括对该人施用有效量的根据权利要求1所述的组合物。
20.一种在人体内诱导针对脑膜炎奈瑟菌血清群A、脑膜炎奈瑟菌血清群C、脑膜炎奈瑟菌血清群W和/或脑膜炎奈瑟菌血清群Y菌株的免疫反应的方法，该方法包括对该人施用有效量的根据权利要求1所述的组合物。
21.一种在人体内诱导针对脑膜炎奈瑟菌血清群A、脑膜炎奈瑟菌血清群B、脑膜炎奈瑟菌血清群C、脑膜炎奈瑟菌血清群W和/或脑膜炎奈瑟菌血清群Y菌株的免疫反应的方法，该方法包括对该人施用有效量的根据权利要求1所述的组合物。
22.一种在人体内诱导针对脑膜炎奈瑟菌血清...
【技术特征摘要】
1.一种组合物，其包含因子h结合蛋白(fhbp)及与载体蛋白缀合的脑膜炎奈瑟菌(neisseria meningitidis)血清群a(mena)荚膜糖、与载体蛋白缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群c(menc)荚膜糖、与载体蛋白缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群w135(menw)荚膜糖和与载体蛋白缀合的脑膜炎奈瑟菌血清群y(meny)荚膜糖。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物包含第一fhbp多肽和第二fhbp多肽。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步包含磷酸铝。
4.根据权利要求2所述的组合物，其中在该组合物中该第一多肽至少90％与铝结合。
5.根据权利要求2所述的组合物，其中在该组合物中该第二多肽至少90％与铝结合。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物进一步包含聚山梨醇酯80。
7.根据权利要求2所述的组合物，其中该组合物包含约120μg/ml的第一多肽；约120μg/ml的第二多肽；约0.5mg/ml呈磷酸铝形式的铝；约0.02mg的聚山梨醇酯80；约10mm的组氨酸；及约150mm的氯化钠。
8.根据权利要求2所述的组合物，其中该组合物每剂量包含约60μg的第一多肽；约60μg的第二多肽；与约7.5μg破伤风类毒素载体蛋白(tt)缀合的约5μg的mena荚膜糖；与约7.5μgtt缀合的约5μg的menc荚膜糖；与约3.75μg tt缀合的约5μg的menw荚膜糖；与约3.25μg tt缀合的约5μg的meny荚膜糖；约97μg的tris-hcl，ph 6.8±0.3；4.69至4.71mg的氯化钠；约28mg的蔗糖；约0.78mg的l-组氨酸；约0.02mg的聚山梨醇酯80；约0.25mg的铝；且进一步包含0.5ml水。
9.根据权利要求2所述的组合物，其中该第一多肽由seq id no：1所示的氨基酸序列组成。
10.根据权利要求2所述的组合物，其中该第二多肽由seq id no：2所示的氨基酸序列组成。
11.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物不包含杂合蛋白。
12.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物不包含融合蛋白。
13.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物未经冻干。
14.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物不包含甲醛。
15.根据权利要求1所述的组合物，其中该组合物不包含白喉类毒素或crm。
16.根据权利要求1所述的组合物，其中当不存在己二酸二酰肼(adh)接头时，该组合物不包含mena荚膜糖...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·U·詹森，A·S·安德森，J·阿布萨朗，J·F·贝斯拉尔，J·E·法利，L·D·弗莱彻，S·L·哈里斯，T·R·琼斯，L·康德克，P·利伯拉托尔，J·L·佩雷斯，L·M·费伦，G·W·兹洛特尼克，D·库珀，J·M·阿斯特阿梅扎加，I·卡涅夫斯基，
申请(专利权)人：辉瑞大药厂，
类型：发明
国别省市：
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