用于治疗血管脂肪瘤的组合物制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗组织和器官中的血管脂肪瘤及其相关症状和病况的咔唑衍生物。管脂肪瘤及其相关症状和病况的咔唑衍生物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗血管脂肪瘤的组合物
交叉引用
[0001]本申请要求2020年1月28日提交的美国临时申请第62/966,577号的权益，所述美国临时申请通过引用并入本文。

技术介绍

[0002]血管脂肪瘤，作为四肢和躯干的皮下肿瘤，占脂肪肿瘤的约10％。它们经常是多发性的，最初的肿瘤就在青春期之后出现。发现约10％的病例有家族史，但尚未提出遗传模式。在罕见的病例中，牵涉到先前对部位的创伤的历史或治疗性使用蛋白酶抑制剂。在一个病例中，众多血管脂肪瘤在开始使用合成代谢类固醇后在患有家族性血管脂肪过多症的年轻成年男性中出现。经常在施加压力或移动病变时注意到轻度疼痛或不适，并且疼痛似乎与病变的血管分布相关。
[0003]皮下血管脂肪瘤具有正常核型，从而使得它们有别于包括脂肪瘤的大多数其他脂肪肿瘤。出于这个原因，它们已被视为血管和脂肪的错构瘤，而非真正的脂肪肿瘤。从宏观来看，它们是黄色坚硬的局限性肿瘤，直径在1至4cm的范围内。它们在切割面上可具有黄红色外观，反映了血管分布的程度。皮下血管脂肪瘤必须与浸润性血管脂肪瘤区分，所述浸润性血管脂肪瘤是深部软组织的孤立性病变。
[0004]与仅含有脂肪组织的脂肪瘤不同，血管脂肪瘤具有薄纤维囊，所述薄纤维囊具有延伸至病变中的不完整的纤维间隔，从而将所述病变分成不同大小的小叶。它们由可变比例的脂肪组织和血管组成。脂肪细胞是成熟的，具有单一空泡和偏心核。占肿瘤的5
–
50％或更多的血管组分由多组毛细管和较大管径的偶见血管组成。仅稀疏的脂肪细胞存在于报告为细胞性血管脂肪瘤的病变中，所述细胞性血管脂肪瘤几乎完全由小血管组成。在大多数情况下，血管脂肪瘤显示显著的周细胞处于血管周围。红细胞存在于腔内，并且容易发现分散的纤维蛋白血栓。在一篇报道中，脂肪的出血性梗死与众多纤维蛋白血栓和播散性血管内凝血关联存在。因此，由于血管脂肪瘤含有的纤维化组织，所以血管脂肪瘤似乎较不易于用减脂剂治疗。尽管减脂剂可从血管脂肪瘤消除脂肪，但它们不能与内衬于血管脂肪瘤的边界的纤维帽相互作用，因此预期在降低血管脂肪瘤大小方面是无效的。
[0005]血管脂肪瘤可通过压迫相邻神经而导致显著疼痛。对血管脂肪瘤的治疗通常通过手术进行，或在一些情况下，通过将皮质类固醇注射至细胞团块中进行。因此，仍然需要开发用于治疗血管脂肪瘤的其他剂。

技术实现思路

[0006]在一个方面，本文提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自H、卤素、
–
CN、
–
NO2、
–
OR
10
、
–
SR
10
、
–
S(＝O)R
10
、
–
S(＝O)2R
10
、
–
NR
11
R
12
、
–
C(＝O)NR
11
R
12
、
–
S(＝O)NR
11
R
12
、
–
S(＝O)2NR
11
R
12
、
–
C(＝O)R
10
、
–
C(＝O)OR
10
、
–
NR
13
C(＝O)R
10
、
–
NR
13
C(＝O)NR
11
R
12
、
–
NR
13
S(＝O)2R
10
、
–
NR
13
S(＝O)2NR
11
R
12
、
–
C(＝S)R
10
、
–
N(＝O)、
–
SN(＝O)、
–
NR
13
N(＝O)、
–
ON(＝O)、C1‑5烷基、C2‑5烯基和C2‑5炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
–
CN、
–
NO2、
–
OR
10
、
–
SR
10
、
–
S(＝O)R
10
、
–
S(＝O)2R
10
、
–
NR
11
R
12
、
–
C(＝O)NR
11
R
12
、
–
S(＝O)NR
11
R
12
、
–
S(＝O)2NR
11
R
12
、
–
C(＝O)R
10
、
–
C(＝O)OR
10
、
–
NR
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C(＝O)R
10
、
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NR
13
C(＝O)NR
11
R
12
、
–
NR
13
S(＝O)2R
10
、
–
NR
13
S(＝O)2NR
11
R
12
、
–
C(＝S)R
10
、
–
N(＝O)、
–
SN(＝O)、
–
NR
13
N(＝O)和
–
ON(＝O)；R9选自C1‑9烷基、C2‑9烯基、C2‑9炔基和3至10元杂环烷基；其中R9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代；每个R
10
独立地选自H、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5杂烷基、C1‑5卤代烷基和C3‑6环烷基；每个R
11
和R
12
独立地选自H、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5杂烷基、C1‑5卤代烷基、C3‑6环烷基；或R
12
和R
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基；并且每个R
13
独立地选自H、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5杂烷基、C1‑5卤代烷基和C3‑6环烷基；所述药物组合物用于治疗血管脂肪瘤以及与其相关的任何症状或病况。
[0007]在一些实施方案中，R9是被至少一个季氨基基团取代的C1‑
C9烷基。
[0008]在一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物：或其药学上可接受的盐，其中：R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8中的每一个独立地选自H、卤素、
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CN、
–
NO2、
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OR
10
、
–
SR
10
、
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S(＝O)R
10
、
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NR
11
R
12
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11
R
12
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11
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11
R
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10
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、
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C(＝O)R
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、
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13
C(＝O)NR
11
R
12
、
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NR
13
S(＝O)2R
10
、
–
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S(＝O)2NR
11
R
12
、
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C(＝S)R
10
、
–
N(＝O)、
–
SN(＝O)、
–
NR
13
N(＝O)、
–
ON(＝O)、C1‑5烷基、C2‑5烯基和C2‑5炔基；其中每个烷基、烯基和炔基独立地任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、
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CN、
–
NO2、
–
OR
10
、
–
SR
10
、
–
S(＝O)R
10
、
–
S(＝O)2R
10
、
–
NR
11
R
12
、
–
C(＝O)NR
11
R
12
、
–
S(＝O)NR
11
R
12
、
–
S(＝O)2NR
11
R
12
、
–
C(＝O)R
10
、
–
C(＝O)OR
10
、
–
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13
C(＝O)R
10
、
–
NR
13
C(＝O)NR
11
R
12
、
–
NR
13
S(＝O)2R
10
、
–
NR
13
S(＝O)2NR
11
R
12
、
–
C(＝S)R
10
、
–
N(＝O)、
–
SN(＝O)、
–
NR
13
N(＝O)和
–
ON(＝O)；R9选自C1‑9烷基、C2‑9烯基、C2‑9炔基和3至10元杂环烷基；其中R9被至少一个季氨基基团或磷鎓基团取代；每个R
10
独立地选自H、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5杂烷基、C1‑5卤代烷基和C3‑6环烷基；每个R
11
和R
12
独立地选自H、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5杂烷基、C1‑5卤代烷基、C3‑6环烷基；或R
12
和R
13
可连同它们所连接的氮原子一起形成3至10元杂环烷基；并且每个R
13
独立地选自H、C1‑5烷基、C2‑5烯基、C2‑5炔基、C1‑5杂烷基、C1‑5卤代烷基和C3‑6环烷基；所述药物组合物用于治疗血管脂肪瘤以及与其相关的任何症状或病况。2.如权利要求1所述的药物组合物，其中R9是被至少一个季氨基基团取代的C1‑
C9烷基。3.如权利要求1所述的药物组合物，其中至少一个铵基团具有式(V)：其中R
14
、R
15
和R
16
中的每一个独立地选自C1‑9烷基、C2‑9烯基和C2‑9炔基。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中R
14
、R
15
和R
16
中的每一个独立地是C1‑9烷基。5.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤素。6.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中R5、R6、R7和R8中的至少一个是卤素。7.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是卤素，并且R5、R6、R7和R8中的至少一个是卤素。
8.如权利要求5至7中任一项所述的药物组合物，其中所述卤素是溴基。9.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是OH。10.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中R5、R6、R7和R8中的至少一个是OH。11.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中R1、R2、R3和R4中的至少一个是硝基，并且R5、R6、R7和R8中的至少一个是硝基。12.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物选自：3
‑
(3,6
‑
二溴
‑
9H
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
N,N,N
‑
三甲基丙
‑1‑
胺鎓，5
‑
(9H
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
N,N,N
‑
三甲基戊
‑1‑
胺鎓，5
‑
(2
‑
羟基
‑
9H
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
N,N,N
‑
三甲基戊
‑1‑
胺鎓，和5
‑
(3,6
‑
二溴
‑
9H
‑
咔唑
‑9‑
基)
‑
N,N,N
‑
三甲基戊
‑1‑
胺鎓。13.如前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中按重...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦，
申请(专利权)人：拉结尔治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：