一种多肽衍生物及其抗病毒用途制造技术

一种多肽衍生物及其抗病毒用途。本发明专利技术提供了一种如式I所描述的、用于治疗冠状病毒和肠病毒感染的治疗方法和化合物，能够抑制病毒的蛋白酶。的蛋白酶。的蛋白酶。

【技术实现步骤摘要】
一种多肽衍生物及其抗病毒用途


[0001]本专利技术涉及一种用于治疗RNA病毒感染的多肽衍生物，特别是用于治疗沙粒病毒科感染，包括拉沙热病毒、胡宁病毒、冠状病毒以及诺如病毒和肠道病毒等的感染。本专利技术还涉及用于治疗SARS病毒、 MERS病毒以及COVID
‑
19病毒的多肽类半胱氨酸蛋白酶抑制剂。

技术介绍

[0002][0003][0004]冠状病毒是由正向单链RNA基因组以及该基因组翻译生成得蛋白质一起构成的病毒。冠状病毒的基因组大小约为26000
‑
32000个碱基，基因组是RNA病毒中最大的。病毒粒子直径约60
‑
220nm，平均直径为100nm，呈球形或椭圆形。
[0005]我国科学家最早公开了SARS
‑
CoV
‑
2主蛋白酶晶体结构的信息(PDB ID：2H2Z)，为世界各地科研人员开发其蛋白酶抑制剂做出了贡献。在针对新冠病毒主蛋白酶抑制剂所研发的所有不同化学实体中，辉瑞的PF
‑
07321332是迄今第一个可口服的药物。
[0006][0007]PF
‑
07321332最初是针对丙肝病毒开发的蛋白酶抑制剂，由于冠状病毒与丙肝病毒主蛋白酶催化位点的保守性而带有一定的结构相似性，该蛋白酶抑制剂在临床上表现出了很好的抗病毒能力。通过实验评估、结构优化，我们在保留了分子口服稳定性的前提下，专利技术了体外抗病毒活性更高于PF
‑
07321332的新冠病毒蛋白酶抑制剂，具有很大的应用前景。

技术实现思路

[0008]本专利技术提供了一种用于治疗病毒感染的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，主要用于冠状病毒感染的治疗方法和化合物，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物，或其药物可接受的盐或者酯：
[0009][0010]其中，
[0011]X和Y相互独立，可以选自卤素、三氟甲基、腈基
‑
CN、酰胺基
‑
C(O)NR
a
R
b
、酯基
‑
C(O)OR
a
、羰基
‑
C(O)R
a
、砜基
‑
SO2R
a
、亚砜基
‑
SOR
a
或者杂环基，或者X和Y连接在一起构成环；
[0012]R
a
和R
b
各自独立，选自H、C1
‑
C8烷基、C3
‑
5烯基、C3
‑
C5炔基、C3
‑
C6环烷基、芳基、杂芳基、 C1
‑
6烷基芳基、C1
‑
6烷基杂芳基；
[0013]Z为三氟甲基、C1
‑
18烷基、C2
‑
18烯基、C
‑
18炔基、C3
‑
8环烷基、芳基、杂芳基、芳基C1
‑
6烷基、杂芳基C1
‑
6烷基、芳基C2
‑
6烯基、杂芳基C2
‑
6烯基、芳基C2
‑
6炔基、杂芳基C2
‑
6炔基、
‑
O
‑
烷基、
‑
O
‑ꢀ
环烷基、
‑
O
‑
杂烷基、
‑
O
‑
杂环烷基、
‑
O
‑
杂环基、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂环芳基、
‑
O
‑
杂芳烷基、
‑
NH
‑
烷基、
‑
NH
‑ꢀ
环烷基、
‑
NH
‑
杂烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环基、
‑
NH
‑
芳基、
‑
NH
‑
杂环芳基、
‑
NH
‑
杂芳烷基；Z可以是被取代的，可被取代基R
c
、R
d
或R
e
置换掉1至3个氢；
[0014]R
c
、R
d
或R
e
选自卤素、
‑
N3、羟基、氨基、
‑
CN、C1
‑
C4脂肪链、C1
‑
C2卤代烷基、酰胺基、酯基、酮基、C6
‑
C10的芳基、C5
‑
C9杂芳基；
[0015]A环为3
‑
6元饱和脂肪环，任选地可以被1至6个R
f
基团取代，其中每个R
f
独立地为卤素、C1
‑
3烷基、
‑
N3或
‑
OC1
‑
3烷基；
[0016]n为1或者2。
[0017]在一个体现中，通式I所述的多肽化合物，其药物活性代谢物、可药用盐、溶剂化物、前药、光学异构体或其混合物，其特征在于通式I中的化合物X和Y所取代的双键可以是E或者Z构型：
[0018][0019]在另一个体现中，通式I所述的多肽化合物，其药物活性代谢物、可药用盐、溶剂化物、前药、光学异构体或其混合物，其中：
[0020]X和Y相互独立，可以选自氟、氯、溴、腈基
‑
CN、酰胺基
‑
C(O)NR
a
R
b
、酯基
‑
C(O)OR
a
、羰基
‑
C(O)R
a
，或者X和Y连接在一起构成环；
[0021]R
a
和R
b
各自独立，选自H、C1
‑
C4烷基、C3
‑
C6环烷基、C1
‑
6烷基芳基；
[0022]Z为三氟甲基、杂芳基、芳基C1
‑
6烷基、
‑
O
‑
烷基、
‑
O
‑
环烷基、
‑
O
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
烷基、
‑
NH
‑
环烷基；
[0023]A环为环丙烷、环丁烷或者环戊烷，任选地可以被1至6个R
f
基团取代，其中每个R
f
独立地为卤素、 C1
‑
3烷基或
‑
OC1
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种病毒半胱氨酸蛋白酶的抑制剂，主要用于治疗冠状病毒所引起感染的治疗方法和化合物，该方法包括给予患者治疗有效量的式I化合物，或其药物可接受的盐或者酯：其中：X和Y各自独立，可以选自卤素、三氟甲基、腈基
‑
CN、酰胺基
‑
C(O)NR
a
R
b
、酯基
‑
C(O)OR
a
、羰基
‑
C(O)R
a
、砜基
‑
SO2R
a
、亚砜基
‑
SOR
a
或者杂环基，或者X和Y连接在一起构成环；R
a
和R
b
各自独立，可以选自H、C1
‑
C8烷基、C3
‑
5烯基、C3
‑
C5炔基、C3
‑
C6环烷基、芳基、杂芳基、C1
‑
6烷基芳基、C1
‑
6烷基杂芳基；Z为三氟甲基、C1
‑
18烷基、C2
‑
18烯基、C2
‑
18炔基、C3
‑
8环烷基、芳基、杂芳基、芳基C1
‑
6烷基、杂芳基C1
‑
6烷基、芳基C2
‑
6烯基、杂芳基C2
‑
6烯基、芳基C2
‑
6炔基、杂芳基C2
‑
6炔基、
‑
O
‑
烷基、
‑
O
‑
环烷基、
‑
O
‑
杂烷基、
‑
O
‑
杂环烷基、
‑
O
‑
杂环基、
‑
O
‑
芳基、
‑
O
‑
杂环芳基、
‑
O
‑
杂芳烷基、
‑
NH
‑
烷基、
‑
NH
‑
环烷基、
‑
NH
‑
杂烷基、
‑
NH
‑
杂环烷基、
‑
NH
‑
杂环基、
‑
NH
‑
芳基、
‑
NH
‑
杂环芳基、
‑
NH
‑
杂芳烷基；Z可以是被取代的，可被取代基R
c
、R
d
或R
e
置换掉1至3个氢；R
c
、R
d
或R
e
选自卤素、
‑
N3、羟基、氨基、
‑
CN、C1
‑
C4脂肪链、C1
‑
C2卤代烷基、酰胺基、酯基、酮基、C6
‑
C10的芳基、C5
‑
C9杂芳基；A环为3
‑
6元饱和脂肪环，任选地可以被1至6个R
f
基团取代，其中每个R
f
独立地为卤素、C1
‑
3烷基、
‑
N3或
‑
OC1
‑
3烷基；n为1或者2。2.权利要求1所述的多肽化合物、其药物活性代谢物、可药用盐、溶剂化物、前药、光学异构体或其混合物，其特征在于通式I中的化合物X和Y所在的双键可以是E或者Z构型。3.如权利要求1所述的多肽化合物、其药物活性代谢物、可药用盐、溶剂化物、前药、光学异构体或其混合物，其中：X和Y相互独立，可以选自氟、氯、溴、腈基
‑
CN、酰胺基
‑
C(O)NR
a
R
b
、酯基
‑
C(O)OR
a
、羰基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈昊，
申请(专利权)人：陈昊，
类型：发明
国别省市：