异丁司特和干扰素-β的组合及其使用方法技术

本发明专利技术涉及使用异丁司特和干扰素‑β在人类患者中减轻进行性多发性硬化症的负面影响、治疗或减缓其进展的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异丁司特和干扰素-β的组合及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求于2018年10月9日提交的美国临时专利申请62/743,449号的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
技术介绍
多发性硬化症（multiplesclerosis，MS）是一种复杂的自身免疫性疾病，其病因主要未知，目前影响全世界约250万人。多种病理过程，例如炎症、脱髓鞘、轴突损伤和修复机制，都构成了MS的复杂疾病表现。MS通常是一种散发性疾病，其特征是神经系统的各种进行性疾病，其中大脑和脊髓内部会出现片状的退行性变和炎性变化。退行性变和炎性变化与硬化斑块的形成有关，其部分归因于神经元髓鞘的异常硬化和纤维化。症状多种多样，包括震颤、眼球震颤、瘫痪以及言语和视觉障碍。该病的症状通常在成年早期出现，并伴有特征性病情加重和缓解。复发性缓解型多发性硬化症（relapsingremittingmultiplesclerosis，RRMS）是该疾病的最常见类型，占患者的65％-85％。大多数RRMS患者最终会进展为该疾病的继发性进行性（SPMS）形式。尽管最近对于复发性缓解型多发性硬化症（RRMS）的药物治疗有所改进，但在没有复发的情况下，尚无普遍认为对进行性MS有效的疗法。少数研究显示抗炎疗法在进行性MS中的功效可能是由该疗法的抗炎作用驱动的。目前，米托蒽醌（mitoxantrone）是FDA批准的唯一用于继发性进行性MS的疗法，但由于其具有心脏损伤和血癌（例如白血病）的风险，因此并不常用。对于没有明显炎症的进行性MS患者，非常需要一种安全、有效和方便给药的治疗方法。小分子异丁司特（ibudilast）（3-异丁酰基-2-异丙基吡唑并[1,5-a]吡啶）是巨噬细胞抑制因子（MIF）的抑制剂(Choetal.,PNAS-USA,2010年6月107:11313-8)，是环状核苷酸磷酸二酯酶（PDE）3A、4、10A1和11A1的选择性抑制剂(Gibsonetal.,Eur.J.Pharmacol.,538:39-42,2006)，并且具有toll样受体-4（TLR4）拮抗活性(Yangetal.,CellDeathandDisease(2016)7,e2234;doi:l0.l038/cddis.20l6.l40)。异丁司特在CNS中广泛分布(Sanftneretal.,Xenobiotica,200939:964-977)，在临床相关血浆或CNS浓度下，异丁司特选择性抑制巨噬细胞迁移抑制因子（MIF），其次是PDE3、4、10和11。异丁司特还作为白三烯D4拮抗剂、抗炎药、PAF拮抗剂和血管舒张剂(ThompsonCurrentDrugReports)。据认为，异丁司特可能通过抑制神经胶质细胞的活化在哺乳动物的中枢神经系统中发挥神经保护作用(Mizunoetal.,Neuropharmacology46:404-411,2004)。在日本异丁司特已广泛用于缓解与缺血性中风或支气管哮喘有关的症状。在最近的临床试验中，已经探索了其在多发性硬化症（MS）（一种中枢神经系统的炎性疾病）的治疗中的用途（News.Medical.Net;PharmaceuticalNews，2005年8月2日）。如在该出版物中所公开的，该临床试验有望治疗“复发-缓解型MS”，但是并未提及进行性多发性硬化症。在美国专利号6,395,747中，异丁司特被公开为用于多发性硬化症的治疗，该多发性硬化症通常被理解为复发缓解型多发性硬化症，而非进行性多发性硬化症。美国专利申请公开号20060160843公开了异丁司特用于治疗间歇性和短期疼痛，但是，这不是与进行性神经退行性疾病有关的疼痛。但是，美国专利号9,314,452公开了异丁司特作为肌萎缩性侧索硬化症（一种进行性神经退行性疾病）的治疗方法。类似地，美国专利号8,138,201公开了异丁司特作为原发性进行性多发性硬化和/或继发性进行性多发性硬化的治疗方法。干扰素（IFN）是宿主细胞响应病原体的存在而产生和释放的细胞因子，并允许细胞之间的通讯以触发免疫系统的保护性防御。在过去的15年中，干扰素-β（IFN-β）已被用作RRMS的治疗方法。市售的IFN-β包括Avonex®、Betaseron®、Extavia®、Rebif®和Plegridy™。迄今为止，异丁司特与干扰素-β联合用于减轻症状或治疗进行性多发性硬化症的用途尚未得到广泛探索。概述在一方面，本文提供了一种在有需要的人类患者中减轻进行性多发性硬化症的负面影响的方法，该方法包括以下步骤，或基本上由其组成，或由其组成：向该人类患者施用：（a）治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，以及（b）治疗有效量的干扰素-β。在一方面，本文提供了一种在有需要的人类患者中治疗进行性多发性硬化症的方法，该方法包括以下步骤，或基本上由其组成，或由其组成：向该人类患者施用：（a）治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，以及（b）治疗有效量的干扰素-β。在一方面，本文提供了一种在有需要的人类患者中减缓进行性多发性硬化症的进程的方法，该方法包括以下步骤，或基本上由其组成，或由其组成：向该人类患者施用：（a）治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，以及（b）治疗有效量的干扰素-β。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β以分开的剂型施用。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β以同一的剂型施用。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β同时施用。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和干扰素-β连续施用。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β施用至少约12、24、36、48、60、72、84或96周。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β施用约12、24、36、48、60、72、84或96周。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β施用至少约1年、2年、3年、4年或5年。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β施用1年、2年、3年、4年或5年。在一些实施方案中，在所述方法之前，向该人类患者施用干扰素-β，然后施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和干扰素-β。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β的施用提供协同作用。在一些实施方案中，所述协同作用是当将异丁司特-干扰素-β组合与单独的异丁司特的作用进行比较时，出乎意料的更低的危险比（hazardratio）。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐或所述干扰素-β被口服施用。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐或所述干扰素-β以片剂、胶囊剂、颗粒剂或微珠剂型施用。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐或所述干扰素-β以液体剂型施用。在一些实施方案中，所述异丁司特或其药学上可接受的盐或所述干扰素-β被配制为缓释制剂。在一些实施方本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在有需要的人类患者中减轻进行性多发性硬化症的负面影响的方法，该方法包括向该人类患者施用：/n（a）治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，以及/n（b）治疗有效量的干扰素-β。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181009 US 62/743,4491.一种在有需要的人类患者中减轻进行性多发性硬化症的负面影响的方法，该方法包括向该人类患者施用：
（a）治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，以及
（b）治疗有效量的干扰素-β。


2.一种在有需要的人类患者中治疗进行性多发性硬化症的方法，该方法包括向该人类患者施用：
（a）治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，以及
（b）治疗有效量的干扰素-β。


3.一种在有需要的人类患者中减缓进行性多发性硬化症的进程的方法，该方法包括向该人类患者施用：
（a）治疗有效量的异丁司特或其药学上可接受的盐，以及
（b）治疗有效量的干扰素-β。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β以分开的剂型施用。


5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β以同一的剂型施用。


6.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β同时施用。


7.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和干扰素-β连续施用。


8.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β施用至少约12、24、36、48、60、72、84或96周。


9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β施用约12、24、36、48、60、72、84或96周。


10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β施用至少约1年、2年、3年、4年或5年。


11.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β施用1年、2年、3年、4年或5年。


12.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中在所述方法之前，向该人类患者施用干扰素-β，然后施用所述异丁司特或其药学上可接受的盐和干扰素-β。


13.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐和所述干扰素-β的施用提供协同作用。


14.根据权利要求13所述的方法，其中所述协同作用是当将异丁司特-干扰素-β组合与单独的异丁司特的作用进行比较时，出乎意料的更低的危险比。


15.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐或所述干扰素-β被口服施用。


16.根据权利要求15所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐或所述干扰素-β以片剂、胶囊剂、颗粒剂或微珠剂型施用。


17.根据权利要求15所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐或所述干扰素-β以液体剂型施用。


18.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐或所述干扰素-β被配制为缓释制剂。


19.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述干扰素-β被肠胃外施用。


20.根据权利要求19所述的方法，其中所述干扰素-β通过肌内注射施用。


21.根据权利要求19所述的方法，其中所述干扰素-β通过皮下注射施用。


22.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以约0.1mg/天至约4,000mg/天的量施用。


23.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以约0.1mg/天至约720mg/天的量施用。


24.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以至少约30mg/天的量施用。


25.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以约30mg/天至约200mg/天的量施用。


26.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以约60mg/天至约600mg/天的量施用。


27.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以约60mg/天至约100mg/天的量施用。


28.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以约100mg/天至约480mg/天的量施用。


29.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以约30mg/天、约60mg/天、约80mg/天、约90mg/天、约100mg/天、约120mg/天、约150mg/天、约180mg/天、约210mg/天、约240mg/天、约270mg/天、约300mg/天、约360mg/天、约400mg/天、约440mg/天、约480mg/天、约520mg/天、约580mg/天、约600mg/天、约620mg/天、约640mg/天、约680mg/天、或约720mg/天的量施用。


30.根据权利要求29所述的方法，其中所述异丁司特或其药学上可接受的盐以约60mg/天、约80mg/天、或约100mg/天的量施用。


31.根据权利要求22所述的方法，其中每天施用的异丁司特或药学上可接受的盐的量分为一、二或三个部分。


32.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述干扰素-β是干扰素-β-1a。


33.根据权利要求32所述的方法，其中所述干扰素-β-1a以约0.1mcg/周至约500mcg/周的量施用。


34.根据权利要求32所述的方法，其中所述干扰素-β...

【专利技术属性】
技术研发人员：松田和子，
申请(专利权)人：美迪诺亚公司，
类型：发明
国别省市：美国;US