中枢神经系统疾病的新疗法技术方案

本发明专利技术提供了新化合物、药物组合物及其制备方法和用途，用于治疗影响中枢神经系统的疾病，例如多发性硬化症。例如多发性硬化症。例如多发性硬化症。

【技术实现步骤摘要】
中枢神经系统疾病的新疗法
[0001]本申请是申请号为“201880055891.7”，专利技术名称为“中枢神经系统疾病的新疗法”的专利技术专利申请的分案申请。相关申请
[0002]本申请要求于2017年9月5日提交的美国专利申请No.62/554,326的优先权，该申请的全部内容在此并入作为参考。


[0003]本专利技术涉及新化合物、药物组合物及其制备方法和用途。本专利技术的化合物和药物组合物可用于治疗神经系统疾病，例如多发性硬化症(multiple sclerosis,MS)。

技术介绍

[0004]多发性硬化症(MS)是中枢神经系统(CNS)的神经炎性脱髓鞘疾病，可引起进行性运动和感觉缺陷。它是美国年轻人中最常见和最令人衰弱的神经系统疾病。尽管在开发MS治疗方面取得了进展，但目前还没有有效的治疗方法。尽管进行了大量药物开发工作，但在过去二十年中开发的用于MS治疗的十四种药物均为改善疾病的药物，它们可减少疾病复发/缓解的次数，但这些药物都不能阻止疾病的进展。
[0005]MS的病因在很大程度上是未知的，并且作为MS进展基础的分子机制仍然是难以捉摸的。人们普遍认为MS是T细胞介导的自身免疫疾病。然而，该理论不能完全解释在MS患者中观察到的进行性髓鞘破坏、少突胶质细胞死亡和轴突损伤。很有可能是多种致病过程导致了MS患者的CNS脱髓鞘和退化。为了阻止MS的进展，非常需要靶向多种途径的药物以增强髓鞘再生和再生成熟少突胶质细胞与轴突。
[0006]对治疗神经系统疾病或CNS疾病如MS的治疗方法存在迫切和未满足的需求。专利技术概述
[0007]在一方面，本专利技术涉及新化合物及其作为治疗CNS疾病(例如MS)的新疗法的用途，以及制备其组合物的方法。
[0008]在一个实施方案中，本专利技术通常涉及式(I)的化合物：其中R1、R2和R3各自独立地为氢、烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基、杂烷基或被取代的杂烷基、杂芳基或被取代的杂芳基；并且Z为单键、烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基、杂烷基或被取代的杂烷基、芳基或被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基、
‑
C(＝O)
‑
X
‑
Y
‑
或
‑
NH
‑
X
‑
Y
‑
；或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0009]在一个实施例中，本专利技术通常涉及式(II)的化合物：其中R1、R2和R3各自独立地为氢、烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基、杂烷基或被取代的杂烷基、杂芳基或被取代的杂芳基；Y为单键、烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基、杂烷基或被取代的杂烷基、芳基或被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；X是CR
’
R”、NR
’
、O或S，其中R
’
和R”各自独立地选自氢或烷基，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0010]在一个实施例中，本专利技术通常涉及式(III)的化合物：其中Y为单键、烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基、杂烷基或被取代的杂烷基、芳基或被取代的芳基、杂芳基或被取代的杂芳基；且X是CR
’
R”、NR
’
、O、或S，其中R
’
和R”各自独立地选自氢或烷基，或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或药学上可接受的盐或溶剂化物。
[0011]在各种实施方案中，本专利技术通常涉及图1中描绘的化合物：
[0012]在另一方面，本专利技术提供了一种药物组合物，其包含如上所述的化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的赋形剂、载体或稀释剂。
[0013]在另一方面，本专利技术提供了使用本文公开的组合物治疗神经系统疾病，特别是多发性硬化症的方法。
[0014]在另一方面，本专利技术提供了制备如上所述的化合物或其药学上可接受的盐及其中间体的方法。
[0015]根据以下描述和权利要求，以上所述的本专利技术以及本专利技术的其他目的、方面、特征和优点将更加清楚。附图简述
[0016]参考下面描述的附图和权利要求，可以更好地理解本专利技术的目的和特征。附图不一定按比例绘制，且重点通常放在阐述本专利技术的原理上。
[0017]图1示出了本专利技术的新组合物的八个示例性实施例，以及各自的分子式和分子量。
[0018]图2A示出了使用和不使用本专利技术的示例性化合物的髓鞘碱性蛋白(MBP)免疫荧光染色的示例性图像。髓鞘碱性蛋白(MBP)是神经髓鞘形成中的关键参与者。图2B以图表示出了在图2A描绘的实验中检测到的MBP的荧光强度。*p<0.05与对照相比；#p<0.05实验组之间相比(n＝4)。
[0019]图3A示出了使用和不使用本专利技术的示例性化合物的MBP免疫荧光染色的示例性图像。图3B以图表示出了在图3A描绘的实验中检测到的MBP的荧光强度(n＝2)。
[0020]图4以图表形式呈现了成熟少突胶质细胞(MBP阳性细胞)占细胞总数百分比的数据，这些细胞使用包括本专利技术的示例性化合物的多种试剂处理。**p<0.01与对照相比。
[0021]图5以图表形式呈现了与富马酸二甲酯(DMF)(自2013年以来的MS的标准治疗，用在此处作为阳性对照)相比，本专利技术的示例性化合物对小胶质细胞活化的影响的数据。*p<0.05与对照相比；#p<0.05，##p<0.01与对照加脂多糖/干扰素
‑
γ(LPS/IFN)相比。
[0022]图6以图表形式呈现了与DMF处理组相比，用本专利技术的示例性化合物处理后存活的LPS/IFN
‑
活化的小胶质细胞的百分比的数据。用LPS和IFN处理的每个样品的数据显示在对照旁边。*p<0.05，**p<0.01与对照相比；#p<0.05，##p<0.01与对照加LPS/IFN相比。
[0023]图7以图表形式呈现了与DMF相比，本专利技术的示例性化合物对小胶质细胞释放TNF
‑
α的影响的数据。**p<0.01与对照相比；##p<0.01与对照加LPS/IFN相比。
[0024]图8A和8B以图表形式呈现了本专利技术的各种化合物实施例对成人CGN存活的影响的数据。图8A：本专利技术的所有示例性化合物和DMF均为50μM；图8B：本专利技术的所有示例性化合物和DMF均为10μM。
[0025]图9A
‑
9C呈现了使用本专利技术的示例性化合物对成年雌性小鼠中CPZ诱导的脱髓鞘进行预防性治疗的效果的研究。图9A示出了该研究的示意图；图9B以图像示出了研究中小鼠脑切片的LFB染色的示例性图像；图9C以图表形式呈现LFB染色的髓鞘形成的示例性定量分析本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物：其中R1、R2和R3各自独立地为氢、烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基；并且Z为亚烷氧基或被取代的亚烷氧基、亚芳基或被取代的亚芳基；或其药学上可接受的盐。2.式(II)化合物：其中R1、R2和R3各自独立地为氢、烷基或被取代的烷基、烷氧基或被取代的烷氧基；Y为亚烷基或被取代的亚烷基、亚烷氧基或被取代的亚烷氧基、亚芳基或被取代的亚芳基；且X是CR
’
R”、NR
’
、O、或S，其中R
’
和R”各自独立地选自氢或烷基，或其药学上可接受的盐。3.权利要求1或2的化合物，其中R1、R2和R3各自为C1‑
C6烷基。4.权利要求2的化合物，其中化合物是具有式(III)的化合物：5.权利要求2或4的化合物，其中Y是C1‑
C6亚烷基。6.权利要求5的化合物，其中Y是直链
‑
(CH2)
n
‑
，其中n是1、2、3、4、5或6。7.权利要求2或4的化合物，其中Y是亚苯基或被取代的亚苯基。8.权利要求2或4的化合物，其中，被取代的亚烷基或被取代的亚烷氧基各自具有1
‑
4个取代基，在任何连...

【专利技术属性】
技术研发人员：李嘉强，陈素珍，
申请(专利权)人：北京强新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：