本发明专利技术属于医药技术领域，公开了二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本发明专利技术公开了一种以二甲双胍肉桂酸盐一水合物为药物活性成分的新化学实体；二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法；二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物活性成分在制备预防和治疗糖尿病的药物中的应用。预防和治疗糖尿病的药物中的应用。
【技术实现步骤摘要】
二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途
[0001]本专利技术属于医药
，公开了二甲双胍肉桂酸盐一水合物及制备方法和其组合物与用途。具体而言，本专利技术公开了一种二甲双胍肉桂酸盐一水合物；二甲双胍肉桂酸盐一水合物的制备方法；二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物活性成分在制备治疗2型糖尿病的药物中的应用。
技术介绍
[0002]药物成盐是指药物通过质子转移的方式与另一化学物质(成盐配体，salt former)结合，形成新的化学实体的过程，是新药研发的一个重要途径。传统的成盐是指酸性化合物与金属离子，通常为钾、钙、钠、镁等，结合形成盐，或者指碱性药物与无机酸或有机酸，通常为盐酸、硫酸、马来酸、富马酸等结合形成盐，从而改善理化性质，如稳定性和溶解度，达到提高成药性的目的。通常这些引入的化学物质不具备药理活性。
[0003]本专利技术采用二甲双胍作为活性物质，其化学名称为1,1
‑
二甲基双胍，分子式为C4H
11
N5，结构式如a所示；采用肉桂酸作为成盐配体，其化学名称为β
‑
苯基丙烯酸，分子式为C9H8O2，结构式如b所示；获得了二甲双胍肉桂酸盐一水合物，分子式为C9H7O2·
C
4 H
12
N5·
H2O，结构式如c所示。
[0004][0005]二甲双胍(Metformin)为双胍衍生物，常以二甲双胍盐酸盐的固体制剂形式(主要为片剂或胶囊剂)应用于临床，后者是治疗2型糖尿病的1线用药。理化性质记载盐酸二甲双胍为白色粉末，在水中易溶。
[0006]已报道的二甲双胍盐信息如下。
[0007]已有学术文献有关二甲双胍盐的报道：二甲双胍格列美脲盐
[1]，二甲双胍安塞蜜盐
[2]，二甲双胍格列齐特盐
[3]，二甲双胍帕莫酸盐
[4]，二甲双胍乙酰水杨酸盐及其水合物
[5]，二甲双胍硝酸盐
[6]，二甲双胍乙酸盐
[7]，二甲双胍草酸盐水合物，二甲双胍硫酸盐水合物
[8]，二甲双胍甲苯磺丁脲盐
[9]，二甲双胍二硝酸盐
[10]，二甲双胍杯[4]芳烃磺酸盐水合
物，二甲双胍杯[5]芳烃磺酸盐水合物
[11]，二甲双胍ethyl N
‑
(3
‑
tossulfonyl)carbamate盐
[12]，二甲双胍罗格列酮盐
[13]。
[0008]已有中国专利有关二甲双胍盐的报道：一种巯嘌呤与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构
[14]，一种二甲双胍晶体及其与沙格列汀的药用组合物与制备方法
[15]，磺酰脲化合物与二甲双胍成盐、制备方法和应用
[16]，用于血糖控制的新型二甲双胍甘氨酸盐
[17]，一种5
‑
氟尿嘧啶与二甲双胍的盐、其制备方法及晶体结构
[18]，二甲双胍
‑
甲苯磺丁脲新盐型、其制备方法及医药用途
[19]，二甲双胍
‑
吡格列酮盐及其制备方法和应用
[20]，噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐及其制备方法和用途
[21]，一种二甲双胍晶体及其与吡格列酮的药用组合物与制备方法
[22]，一种二甲双胍酸式复盐化合物及制备方法
[23]，噻唑烷二酮类药物的二甲双胍盐及其制备方法和用途
[24]，一种二甲双胍与非诺贝酸的复合物及其制剂
[25]，用于血糖控制的新型二甲双胍甘氨酸盐
[26]，叶酸二甲双胍及其制备方法
[27]。
[0009]在二甲双胍的众多盐型中，盐酸二甲双胍为最佳药用选择，因此目前临床应用中主要以盐酸二甲双胍为主。但是，尽管盐酸二甲双胍在临床应用广泛，但也存在多种不良反应，如长期用药不耐受，高浓度氯离子释放导致长期使用患者胃功能紊乱等。
[0010]肉桂酸(Cinnamic acid)一种β
‑
苯基丙烯酸类化合物，具有抗肿瘤，抗菌，治疗糖尿病等多种生物活性，但由于溶解性差，未能成药而在临床中使用。
[0011]本专利技术创造性地选用溶解性差、非药学常用的有机酸——肉桂酸作为成盐配体，与二甲双胍形成新的化学实体，获得的二甲双胍肉桂酸盐一水合物能够具备与盐酸二甲双胍相当的水溶解性和更加优势的溶解速率，同时有效提高了降糖活性，这些均是本领域技术人员预料不到的。此外，本专利技术涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物还能够有效解决现有技术中盐酸二甲双胍的副作用问题。
技术实现思路
[0012]本专利技术要解决的技术问题：
[0013]本专利技术要解决的技术问题之一：提供一种二甲双胍肉桂酸盐一水合物的盐型物质存在状态和表征方式。
[0014]本专利技术要解决的技术问题之二：提供一种新的、结晶性的、稳定的二甲双胍肉桂酸盐一水合物物质的制备方法。
[0015]本专利技术要解决的技术问题之三：提供含有二甲双胍肉桂酸盐一水合物纯品、或含有任意非零比例二甲双胍肉桂酸盐一水合物的混合固体物质及其药物组合物。
[0016]本专利技术要解决的技术问题之四：提供使用二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物活性成分的药物组合物，二甲双胍肉桂酸盐一水合物的每日用药剂量在200～4000mg范围内。所述的药物组合物包括片剂、胶囊、丸剂、注射用制剂、缓释或控释制剂药物。
[0017]本专利技术要解决的技术问题之五：是提供二甲双胍肉桂酸盐一水合物，与盐酸二甲双胍相比在异丙醇水溶液中具有较好溶解性优势。
[0018]本专利技术要解决的技术问题之六：二甲双胍肉桂酸盐一水合物作为药物有效成分在制备预防2型糖尿病药物中的应用。
[0019]为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案：
[0020]1.二甲双胍肉桂酸盐一水合物样品形态特征：
[0021]1.1本专利技术涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，肉桂酸:二甲双胍盐:水以1:1:1摩尔比形成水合物。
[0022]1.2本专利技术涉及的的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为P 21/c，晶胞参数值为/c，晶胞参数值为β＝108.24
°
；晶胞体积分子式为C9H7O2·
C
4 H
12
N5·
H2O。图1给出二甲双胍肉桂酸盐一水合物的分子立体结构投影图，图2给出二甲双胍肉桂酸盐一水合物的分子晶胞堆积图，表1给出二甲双胍肉桂酸盐一水合物非氢原子坐标参数。
[0023]表1二甲双胍肉桂酸盐一水合物非氢原子坐标参数
[0024][0025]1.3本专利技术涉及的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK
α
辐射实验条件时，衍射峰位置：2
‑
Theta值(
°
)或d值衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(A本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，肉桂酸、二甲双胍与水以1:1:1摩尔比形成二甲双胍肉桂酸盐的一水合物。2.根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，当使用单晶X射线衍射分析时，表现为单斜晶系对称性，空间群为P 21/c，晶胞参数值为/c，晶胞参数值为β＝108.24
°
；晶胞体积分子式为C9H7O2·
C4H
12
N5·
H2O。3.根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，当使用粉末X射线衍射分析采用CuK
α
辐射实验条件时，衍射峰位置：2
‑
Theta值(
°
)或d值衍射峰相对强度：峰高值(Height％)或峰面积值(Area％)具有如下特征：4.根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，使用衰减全反射傅立叶红外光谱法进行分析时，在3533、3432、3308、3222、3133、3079、2952、2873、2789、2325、2099、1992、1666、1639、1589、1544、1493、1478、1449、1419、1406、1375、1285、1244、1197、1176、1125、1101、1053、1029、1002、988、970、938、875、850、773、723、689cm
‑1处存在红外光谱特征峰，其中红外光谱特征峰的允许偏差为
±
2cm
‑1。5.根据权利要求1所述的二甲双胍肉桂酸盐一水合物，其特征在于，使用差示扫描量热技术分析时，表现为当升温速率为每分钟10℃时，DSC图谱中在113
±
5℃，179
±
3℃处存在2个吸热峰，在226
±
5℃处存在1个放热峰。6.权利要求1
【专利技术属性】
技术研发人员：吕扬，杜冠华，杨德智，刘琪文，杨秀颖，李娜，杨世颖，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：
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