2-乙酰基萘并[2,3-b]呋喃-4,9-二酮用于治疗癌症的用途制造技术

本发明专利技术提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、颗粒形式的萘并呋喃化合物、含有一种或多种萘并呋喃化合物的纯组合物、含有颗粒形式的一种或多种萘并呋喃化合物的纯组合物和使用这些萘并呋喃化合物、多晶型物、纯组合物和/或颗粒形式来治疗有此需要的受试者的方法。者的方法。者的方法。

【技术实现步骤摘要】
2
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乙酰基萘并[2,3
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b]呋喃
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4,9
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二酮用于治疗癌症的用途
相关申请
[0001]本申请是申请号为“201480031527.9”，专利技术名称为“2
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乙酰基萘并[2,3
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b]呋喃
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4,9
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二酮用于治疗癌症 的用途”的专利技术专利申请的分案申请。本申请要求2013年4月9日申请的美国临时专利申请号61/810,117、2013 年6月1日申请的美国临时专利申请号61/830,068、2014年1月27日申请的美国临时专利申请号61/932,179和2014 年2月11日申请的美国临时专利申请号61/938,386的优先权。这些申请的内容各自全部并入本文作为参考。


[0002]本专利技术提供了萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、颗粒形式的萘并呋喃化合物、含有一种 或多种萘并呋喃化合物的纯组合物、含有颗粒形式的一种或多种萘并呋喃化合物的纯组合物和使用这些萘并呋喃化 合物、多晶型物、纯组合物和/或颗粒形式来治疗有此需要的受试者的方法。

技术介绍

[0003]仅仅在美国，癌症造成的死亡数量每年就有数十万人。虽然在通过手术、放疗和化疗治疗某些形式的 癌症上取得了进展，但许多类型的癌症基本上是不能治愈的。即使对特定癌症的有效治疗是可用的，这种治疗的副 作用可能是严重的，并且导致生活质量的显著降低。
[0004]大部分常规化疗药剂具有毒性和有限效果，尤其对于晚期实体瘤患者。化学治疗剂损伤非癌性以及癌 性细胞。这种化合物的治疗指数(区分癌性细胞和正常细胞的治疗能力的量度)可能非常低。通常，有效杀死癌细胞 的化疗药物的剂量还杀死正常细胞，尤其是进行频繁细胞分裂的那些正常细胞(例如上皮细胞)。当正常细胞受到治 疗的影响时，可能出现副作用，例如脱发、抑制血细胞生成和恶心。根据患者的常规健康情况，这种副作用妨碍化 疗的实施，或至少对于患者来说是极其不愉快和不舒服的，并且严重地降低癌症患者剩余生命的生活质量。即使对 于对化疗作出响应的癌症患者出现肿瘤消退，这种肿瘤响应通常不会伴随无疾病进展生存期(PFS)的延长或总生存期 (OS)的延长。事实上，在对化疗产生初始响应之后，癌症通常快速发展，并且形成更多的转移。这种复发性的癌症 变得对化疗药物高度顽固，或用化疗药物难以治疗。化疗之后的这种快速复发和顽固性被认为是由癌症干细胞所引 起的。
[0005]最近的研究证明了具有自我更新能力的癌症干细胞(CSC，还称为肿瘤起始细胞或癌症干细胞样细胞) 的存在，并且认为其根本性地对恶性生长、复发和转移负责。重要的是，CSC固有地抵抗常规治疗。因此，对于癌 症患者来说，针对癌症干细胞的具有活性的靶向药剂是巨大的希望(J Clin Oncol.2008Jun 10；26(17))。因此，虽然常 规化疗可以杀死大部分癌细胞，但留下癌症干细胞。通过化疗减少非干性普通癌细胞之后，癌症干细胞可以生长更 快，这被认为是化疗之后快速复发的机理。
[0006]相应地，还需要发现选择性靶向癌细胞、靶向癌干细胞的化合物和药物组合物，及
制备临床应用的这 些化合物和药物组合物的方法，及给有此需要的患者施用这些的方法。
[0007]本文所列举的参考文献不被认为是所要求保护的专利技术的现有技术。专利技术概述
[0008]在公布为WO 2009/036099、WO2009/036101和WO 2011/116399的共同所有的PCT申请中，其全部内 容并入本文作为参考，公开了新型萘并呋喃化合物、萘并呋喃化合物的多晶型物、含有一种或多种萘并呋喃化合物 的纯组合物和颗粒形式的萘并呋喃化合物。这些萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物是癌干细 胞和STAT3的选择性抑制剂。WO 2009/036099和WO2009/036101公开了萘并呋喃化合物靶向癌干细胞。通过抑制 STAT3，它们还抑制非干性的癌细胞。在某些暴露条件下，那些化合物能够杀死许多不同类型的癌细胞，不引起正 常细胞损害。因此，该化合物可以用于治疗癌症，尤其用于治疗和预防难治疗的、复发性的、转移性的癌症，或表 达STAT3的癌症。本公开还描述了制备萘并呋喃化合物、其衍生物、其中间体和相关化合物的药物组合物的方法。
[0009]本专利技术提供了配制这些萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物和使用其应用于各 种适应症的新方法，适应症包括，例如，治疗细胞增殖紊乱、延迟细胞增殖紊乱的进展，防止细胞增殖紊乱的复发， 或减轻细胞增殖紊乱的症状。例如，该萘并呋喃化合物(包括颗粒形式的)、多晶型物和纯组合物可有效用于治疗 癌症、延迟癌症的进展、防止癌症的复发、减轻癌症的症状或者另一方面改善癌症。在一些实施方案中，癌症选自 食管癌、胃食管结合部癌、胃食管结合部腺癌、软骨肉瘤、结直肠癌、结肠腺癌、直肠腺癌、结直肠腺癌、乳腺癌、 卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、胃腺癌和肾上腺类皮质激素癌。在一些实施方案中，癌症是食管癌。在一些实施方案中， 癌症是胃食管结合部癌。在一些实施方案中，癌症是胃食管结合部腺癌。在一些实施方案中，癌症是难治疗的。在 一些实施方案中，癌症是复发性的。在一些实施方案中，癌症是转移性的。在一些实施方案中，癌症与STAT3的 过表达有关。
[0010]根据本专利技术的对人、哺乳动物或动物受试者癌症(或赘生物)的治疗、延迟其进展、防止其复发、抑 制其复发及转移、减轻其症状和/或使其得到改善的方法可以包括：施用治疗有效量的化合物、产品和/或药物组合 物，使得出现抗赘生物活性。例如，抗赘生物活性可以是抗癌活性。例如，抗赘生物活性可以包括：减缓赘生物体 积的生长、终止赘生物体积的生长或减小赘生物体积。赘生物可以包括实体瘤、恶性肿瘤、转移性细胞、癌症干细 胞。赘生物可以包括癌、肉瘤、腺癌、淋巴瘤或血液恶性肿瘤。赘生物可以是通过化疗、放疗和/或激素治疗难以治 疗的。可以施用化合物、产品和/或药物组合物，以便防止赘生物的复发。可以施用化合物、产品和/或药物组合物 作为手术切除的辅助治疗。例如，可以口服和/或静脉施用化合物、产品和/或药物组合物。在一些实施方案中，药 物组合物包含本专利技术的化合物与至少以下结合：(i)表面活性剂，其包含月桂基硫酸钠(SLS)或十二烷基硫酸钠(SDS)； (ii)Gelucire(月桂酰聚氧甘油酯)；和Labrafil(亚油酯酰聚氧甘油酯)。
[0011]在本说明书中，术语“治疗癌症”可以包括延迟癌症(或赘生物)进展、防止癌症(或赘生物)复发、 抑制癌症(或赘生物)复发及转移、减轻癌症(或赘生物)症状和/或使癌症(或赘生物)得到改善。
[0012]在一些实施方案中，药物组合物包含本专利技术的化合物与至少以下结合：(i)表面活性剂，其包含月桂基 硫酸钠(SLS)或十二烷基硫酸钠(SDS)；(ii)Gelucire(月桂酰聚氧甘
油酯)；和(iii)Labrafil(亚油酯酰聚氧甘油酯)。...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的化合物在制备用于治疗肿瘤组织样本中检测到具有细胞核β
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catenin定位的患者癌症的药物中的用途，其包含给患者施用治疗有效量的所述化合物，其中所述检测到的β
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catenin表达不是在细胞膜中的β
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catenin表达。2.根据权利要求1所述的用途，其中所述检测到的细胞核β
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catenin是中度到强表达水平的β
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catenin；优选地，所述细胞核β
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catenin在20％或更多的肿瘤细胞中检测到；优选地，其中所述癌症选自胃癌、胃食管结合部癌、胃腺癌和胃食管腺癌、食管腺癌、结直肠腺癌、结肠腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、肾上腺类皮质激素癌、前列腺癌、软骨肉瘤癌、难治疗的癌症、复发性的癌症、转移性的癌症。3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述化合物以药物组合物施用，所述药物组合物包含按重量计从5％到50％范围内的所述化合物；优选地，所述药物组合物还包含按重量计从5％到80％范围内的HLB值大于10的聚氧甘油酯、按重量计从5％到80％范围内的亚油酯酰聚氧甘油酯、和按重量计从0.05％到5％范围内的表面活性剂；优选地，其中HLB值大于10的聚氧甘油酯选自月桂酰聚氧甘油酯和硬脂酰聚氧甘油酯；优选地，所述药物组合物由按重量计27.18％的化合物、0.27％的表面活性剂、14.51％的月桂酰聚氧甘油酯和58.04％的亚油酯酰聚氧甘油酯组成；优选地，所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠。4.根据权利要求1
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3任一项所述的用途，其中该化合物以从约20mg至约2000mg的范围的总日剂量给受试者施用；优选地，其中所述化合物以从约80mg至约1000mg的总日剂量给受试者施用；优选地，其中所述化合物以从约800mg至约1000mg的总日剂量给受试者施用；优选地，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用；优选地，其中所述化合物以每日两个剂量给受试者施用，其中所述化合物的给药间隔是从约4小时至约16小时的范围，其中所述化合物的给药间隔选自至少约4小时、至少约5小时、至少约6小时、至少约7小时、至少约8小时、至少约9小时、至少约10小时、至少约11小时、至少约12小时、至少约13小时、至少约14小时、至少约15小时和至少约16小时；优选地，其中所述化合物以选自约80mg BID、约160mg BID、约320mg BID、约400mg BID、约480mg BID、约500mg BID和约600mg BID的剂量给受试者施用，优选地，其中所述给药间隔是约12小时；优选地，其中所述化合物以约480mg BID的剂量给受试者施用，其中所述给药间隔是约12小时；优选地，其中所述化合物与液体结合空腹经口服施用，优选地，其中所述液体包含乳汁
或水。5.根据权利要求1
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4任一项所述的用途，其中所述化合物以片剂或胶囊给受试者施用，其中所述片剂或胶囊包含剂量约80mg；优选地，其中所述化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约0.5至约5μm范围内的直径；优选地，其中所述化合物在包含该化合物的颗粒群的药物组合物中，且其中颗粒累积总数的50％(D50)具有约2μm的直径。6.具有以下结构或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药的化合物，和抗有丝分裂剂在制备用于治疗人受试者癌症的药物中的用途。7.根据权利要求6所述的用途，其中所述抗有丝分裂剂选自紫杉醇(Abra...

【专利技术属性】
技术研发人员：C，
申请(专利权)人：北京强新生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：