Napabucasin的制药用途制造技术

Napabucasin的制药用途，涉及其在制备抗菌药物中的应用，所述菌为革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或真菌。Napabucasin对标准敏感幽门螺杆菌、临床敏感及耐药幽门螺杆菌等均具有很好的抗菌活性，最低抑菌浓度范围为0.016～0.125μg/mL，而且对球形幽门螺杆菌和形成成熟生物膜的幽门螺杆菌都有很好的杀灭作用，比甲硝唑效果强。Napabucasin在抗幽门螺杆菌过程中不易产生耐药，对小鼠胃内定植幽门螺杆菌有很强的杀灭作用，其单用或与奥美拉唑联用比标准三联疗法杀菌能力强。另外，其在白色念珠菌感染小鼠的全身感染模型中表现出于氟康唑同等效率的杀灭白色念珠菌效果。同等效率的杀灭白色念珠菌效果。同等效率的杀灭白色念珠菌效果。

【技术实现步骤摘要】
Napabucasin的制药用途


[0001]本专利技术属于制药领域，提供Napabucasin的制药用途。

技术介绍

[0002]感染性疾病是威胁人类生命和健康的重大疾病，滥用和过度使用抗生素造成的微生物耐药问题已成为人类共同面临的公共安全危机。全球每年约70万人死于耐药菌感染，多于癌症死亡人数，因此迫切需要探索和研发新型的抗感染药物。2017年2月，WHO首次发布世界上最具耐药性、最能威胁人类健康的“超级细菌”“12强”清单，用于指导和促进新型抗生素的优先研发。
[0003]幽门螺杆菌(Helicobacter pylori,Hp)是一种微氧革兰氏阴性菌，感染全球约一半的人口。Hp感染是多种胃部疾病如慢性胃炎和胃、十二指肠溃疡发生的主要原因，同时与胃癌的发生发展密切相关。多个大规模流行病学干预研究表明，根除Hp可以预防胃癌的发生。目前，世界卫生组织推荐的根除Hp感染的治疗方案是三联或四联疗法，前者即质子泵抑制剂(奥美拉唑等)加两种抗生素(克拉霉素、阿莫西林、左氧氟沙星和甲硝唑等选二种)，后者再添加铋剂(枸橼酸铋钾等)。但近年来随着抗生素在Hp感染治疗中的广泛应用，Hp的耐药问题日益严重，迫切需要对耐药幽门螺杆菌有效的新药。
[0004]念珠菌属是人体正常菌株之一，当全身或局部免疫力下降，如大量使用抗生素、糖皮质激素或免疫抑制剂等之后可引发念珠菌病。白色念珠菌是此病的主要病原菌，可引起皮肤、粘膜甚至全身感染。有研究指出这种严重的全身感染的致死率高达40％。除了常见的白色念珠菌感染的数量不断增多，一些少见或罕见真菌引起的感染也时有报道。研制高效低毒的抗真菌药提供给临床是当务之急。
[0005]Napabucasin由美国波士顿生物制药技术公司(Boston Biomedical,BBI)开发，是为数不多的进入III期临床的STAT3抑制剂。Napabucasin可用于治疗癌症干细胞，具有在多种肿瘤类型抑制癌细胞转移和防止癌症复发的潜力。
[0006]
技术实现思路

[0007]解决的技术问题：本专利技术提供一种Napabucasin的制药用途，可用于抗菌药物的制备。
[0008]技术方案：Napabucasin在制备抗菌药物中的应用，上述菌为革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或真菌。
[0009]优选的，上述革兰氏阴性菌为幽门螺杆菌、牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌、具
核梭杆菌、空肠弯曲杆菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。
[0010]优选的，上述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、单核细胞增生李斯特氏菌、肺炎链球菌、艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌。
[0011]优选的，上述真菌为白色念珠菌、近平滑念珠菌、光滑念珠菌、克鲁斯念珠菌、葡萄牙念珠菌、热带念珠菌、新生隐球菌、烟曲霉、红色毛癣菌和马拉色菌。
[0012]Napabucasin与质子泵抑制剂的组合物在制备抗耐药性或敏感性幽门螺杆菌药物中的应用。
[0013]上述质子泵抑制剂为奥美拉唑。
[0014]Napabucasin在制备治疗耐药性或敏感性幽门螺杆菌感染导致的急、慢性胃炎、胃、十二指肠溃疡药物中的应用。
[0015]治疗幽门螺杆菌感染的药物，组分为Napabucasin和奥美拉唑。
[0016]有益效果：Napabucasin可用于制备抗菌感染的药物。本专利技术展示的Napabucasin对浮游生长的和形成生物膜的幽门螺杆菌都有很好的杀灭作用，可用于治疗耐药性或敏感性幽门螺杆菌感染导致的急、慢性胃炎、胃、十二指肠溃疡等胃部疾病，而且毒副作用小，能有效缓解幽门螺杆菌耐药性问题。
附图说明
[0017]图1.体外诱导检测幽门螺杆菌G27菌株对Napabucasin的耐药性。
[0018]图2.利用阿莫西林诱导，显微镜下检测幽门螺杆菌G27菌株的球形变。A,阴性对照；B,G27球形菌株。
[0019]图3.Napabucasin对幽门螺杆菌G27球形菌株的杀灭作用。A,1
×
MIC浓度的各药物分别对G27球形菌株的杀灭作用；B,2
×
MIC、4
×
MIC或8
×
MIC浓度的各药物在12小时处理后对G27球形菌株的杀灭作用。注：NPB,Napabucasin；MTZ,甲硝唑；AMX,阿莫西林；CLR，克拉霉素；LVX，左氧氟沙星。“*”表示CFU在检测极限以下(10CFU/ml)。
[0020]图4.Napabucasin抗幽门螺杆菌生物膜活性检测。A,结晶紫染色法测定Napabucasin抑制生物膜形成的活性；B,结晶紫染色法测定Napabucasin破坏成熟生物膜的活性；C,SYTO9
‑
PI双染色和荧光共聚焦检测Napabucasin杀灭形成成熟生物膜的幽门螺杆菌的活性；D，平板菌落计数法检测Napabucasin杀灭形成成熟生物膜的幽门螺杆菌的活性。注：NPB,Napabucasin；MTZ,甲硝唑。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。
[0021]图5.Napabucasin在小鼠体内对幽门螺杆菌NSH57菌株的杀灭作用。A,幽门螺杆菌感染小鼠构建急性胃炎动物模型和药物治疗流程图；B.不同治疗组治疗后幽门螺杆菌在小鼠胃粘膜定植量的检测结果。设溶剂对照组(Control，0.5％羧甲基纤维素钠+0.2％吐温80)、三联治疗组(OPZ+AC)、奥美拉唑和Napabucasin联用治疗组(OPZ+NPB)。*，P<0.05；**，P<0.01。
[0022]图6.Napabucasin在小鼠体内对幽门螺杆菌多重耐药菌株BHKS159的杀灭作用。A,幽门螺杆菌感染小鼠构建急性胃炎动物模型和药物治疗流程图；B.不同治疗组治疗后幽门螺杆菌在小鼠胃粘膜定植量检测结果。设对照组(未感染小鼠)、BHKS159感染后的溶剂对照组(Control,0.5％羧甲基纤维素钠+0.2％吐温80)、三联治疗组(OPZ+AC)、奥美拉唑和
Napabucasin联用治疗组(OPZ+NPB)和Napabucasin治疗组(NPB)。OPZ+NPB和NPB治疗组分别有两组，NPB的给药剂量分别为28mg/kg和7mg/kg。*，P<0.05；**，P<0.01；***，P<0.001。
[0023]图7.Napabucasin对耐药幽门螺杆菌BHKS159感染的小鼠炎症因子的抑制作用。用ELISA方法分别检测了各处理组小鼠血清中IL
‑
1β(A)、IL
‑
6(B)和IL
‑
8(C)的含量。设对照组(未感染小鼠)、BHKS159感染后的溶剂对照组(Control,0.5％羧甲基纤维素钠+0.2％吐温80)、三联治疗组(OPZ+A本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.Napabucasin在制备抗菌药物中的应用，所述菌为革兰氏阴性菌、革兰氏阳性菌或真菌。2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阴性菌为幽门螺杆菌、牙龈卟啉单胞菌、伴放线放线杆菌、具核梭杆菌、空肠弯曲杆菌、淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述革兰氏阳性菌为金黄色葡萄球菌、溶血性葡萄球菌、表皮葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、蜡样芽孢杆菌、单核细胞增生李斯特氏菌、肺炎链球菌、艰难梭菌和痤疮丙酸杆菌。4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：毕庶壮，黄衍强，杭旭东，
申请(专利权)人：毕庶壮，
类型：发明
国别省市：