通过递送pH敏感脂质体直接进入内质网(ER)膜可以治疗病毒感染例如乙型肝炎(HBV)感染、丙型肝炎(HCV)感染和牛病毒性腹泻病毒(BVDV)感染。两种示例性的脂质体制剂是DOPE/CHEMS(DC脂质体)和DOPE/CHEMS/PEG-PE(DCPP脂质体)。DC和DCPP脂质体可优化N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ)的细胞内递送，并因此增加该亚氨基糖的体内活性几个数量级，并可用于与其它的治疗剂例如干扰素和/或利巴韦林联合使用。优化的NB-DNJ直接释放进入ER内还可用于其中NB-DNJ已知是有效的抗病毒剂的其它病毒如人类免疫缺陷病毒(HIV)的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本申请总地涉及用于治疗病毒感染的方法和组合物，更具体地说，涉及使用脂质体来治疗病毒感染的方法和组合物。
技术介绍
乙型肝炎病毒。乙型肝炎病毒(HBV，IfepB)是包括可导致一些患者死亡的肝纤维化、肝硬化、炎性肝病和肝癌在内的急性和慢性肝病的致病因素，例如，参见，Joklik, Wolfgang K. , Virology,第三版，Appleton&Lange, Norwalk, Conn. ,1988(ISBN0-8385-9462-X)。尽管获得了有效的疫苗，但是全世界超过280，000, 000人，S卩，占世界人口的5%,仍然长期感染上病毒,例如,参见Locarnini, S. A.,等人，Antiviral Chemistry&Chemotherapy(1996)7(2) :53_64。这种疫苗对于已经感染上病毒的人没有治疗价值。在欧洲和北美洲，人口的0. 1%到I %发生感染。据估计，获得感染的个体的15%到20%从HBV感染发展为肝硬化或另外的长期丧失劳动能力(chronic disability)。一旦形成肝硬化，发病率和死亡率相当大，具有约5年的患者生存时间，例如，参见Blume，H.，E.，等人，Advanced Drug Delivery Reviews(1995)17 :321-331。丙型肝炎病毒。全世界大约170,000,000人，S卩，占世界人口的3%，例如，参见WHO, J. Viral. Hepat. 1999 ;6 :35_47，和在美国大约400万人感染上丙型肝炎病毒(HCV,HepC)。急性感染上HCV的个体的约80%变成慢性感染。因此，HCV是慢性肝炎的主要致病因素。一旦发生慢性感染，如果不经治疗病毒几乎不被清除。在罕见病例中，HCV感染引起临床急性疾病和甚至是肝功能衰竭。慢性HCV感染可因个体之间的差异而显著不同，其中一些个体会罹患临床非显著性的或极微的肝疾病，并且从不发展成并发症，而其它个体会罹患临床显著的慢性肝炎并且可能接着发展成肝硬化。感染HCV并确实发展为肝硬化的个体的约20%会发展为晚期肝病并且具有增加的发展为原发性肝癌的风险。抗病毒药物例如干扰素，其单独或与利巴韦林联合使用，在高达80 %的患者中是有效的。(Di Bisceglie，A.M，和 Hoofnagle，J.H. 2002，Ifepatology 36，S121-S127)，但是许多患者对这种联合治疗形式不耐受。牛病毒性腹泻病毒。牛病毒性腹泻病毒(BVDV)分布于全世界范围内并且在大多数牛群中普遍存在。BVDV也通常被用作HCV的组织培养代用品。有两种BVDV的病毒生物型非致细胞病变型(ncp)和致细胞病变型(cp)。病毒生物型的分类基于培养细胞中的致细胞病变作用并且与毒力无关。Ncp BVDV在牛中是常见的，而cp生物型相对少见，并且在病毒基因组中发生特异性突变后从ncp株产生。在组织培养中用cp BVDV株感染细胞以在、细胞单层上形成凋亡细胞集簇(斑块)为特征，可在显微镜下容易地监控这一特征。人类免疫缺陷病毒。人类免疫缺陷病毒(HIV)是获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和相关病症的致病因素。至少有截然不同的两类HIV=HIV-I和HIV-2。另外，大量的遗传异质性存在于每种这些类型的群体中。因为AIDS流行病的发病，大约2000万人已死亡，并且据估计，超过4000万人目前仍携带HIV-1/AIDS，在全世界内每天有14000人被感染。已经开发了多种抗病毒治疗剂和诊断手段，使得至少对于获得所述手段的那些人而言已经大大地改善了数量和生活质量。这些药物中大多数干扰病毒蛋白质或诸如逆转录和蛋白酶活性的过程。不幸地是，这些疗法未能消除感染，许多疗法的不需要的作用是严重的，对于目前应用的每种抗病毒类型都存在耐药性HIV株。作为治疗剂的N- 丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ)。NB-DNJ，又称N- 丁基-1，5- 二脱氧-1，5-亚氨基-D-葡糖醇，抑制由ER葡糖苷酶I和II参与的过程，并且已经显示通过引起人类免疫缺陷病毒(HIV)和肝炎病毒特别是诸如乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、牛病毒性腹泻病毒等等病毒的糖蛋白的错折叠和/或ER-滞留而发挥有效的抗病毒作用。描述了合成NB-DNJ和其它N-取代的脱氧野尻霉素衍生物的方法，例如，在美国专利5，622，972，4，246，345，4，266，025 4，405，714 和 4，806，650 中。讨论了 NB-DNJ 的抗病毒效果，例如在美国专利6，465，487 ;6，545,021 ;6，689，759 ;6，809，083中涉及肝炎病毒，和在美国专利4，849，430中涉及HIV病毒。葡糖苷酶抑制剂如NB-DNJ已显示在细胞培养中和在使用旱獭动物模型中都有效地治疗 HBV 感染，例如，参见 T. Block, X. Lu, A. S. Mehta, B. S. Blumberg, B. Tennant,M. Ebling, B. Korba, D. M. Lansky, G. S. Jacob 和 R. A. Dwek, Nat Med. 1998May ；4 (5) :610_4。NB-DNJ抑制HBV粒子的分泌并引起HBV DNA的胞内滞留。NB-DNJ已显示是对抗BVDV ( 一种用于HCV的细胞培养模型)的强抗病毒物质，例如，参见 Branza-Nichita N, Durantel D, Carrouee-Durantel S, Dwek RA, Zitzmann N.,J Virol. 2001Apr ；75(8) :3527-36 ；Durantel, D.，等人，J. Virol.，2001，75，8987-8998 ；N. Zitzmann，等人，PNAS, 1999，96，11878-11882。使用NB-DNJ进行治疗导致病毒后代的感染性降低，对被分泌的病毒的实际数量的影响较少。NB-DNJ已显示是抗HIV的抗病毒剂；治疗导致对从HIV感染细胞释放的病毒粒子数的影响较低，然而，被释放的感染性病毒的量被大大降低，例如，参见P. B. Fischer,M. Collin,等人(1995)，J. Virol. 69 (9) :5791-7 ；P. B. Fischer, G. B. Kar Is son, T. Butters,R. Dwek 和 F. Platt, J. Virol. 70 (1996a), pp. 7143-7152, P. B. Fischer, G. B. Kar Is son,R. Dwek 和 F. Platt, J. Virol. 70 (1996b) ,pp. 7153-7160。在 HIV-I 感染患者中进行了牵涉NB-DNJ的临床试验，结果表明抗病毒活性所需的浓度太高并且在患者中产生严重的副作用，例如，参见 Fischl M. A.，Resnick L.，Coombs R.，Kremer A. B.，Pottage J. C. Jr, FassR. J. , Fife K. H. , Powderly ff. G. , Collier A. C. , As本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种组合物，其包括：(a)包含PI脂质的脂质体，和(b)至少一种i)包封在脂质体内的至少一种治疗剂；和ii)嵌入脂质体的脂质双分子层内的至少一种蛋白质；其中脂质体内PI脂质的摩尔浓度为5到50％。
【技术特征摘要】
2006.08.02 US 60/834,797;2006.09.22 US 60/846,3441.一种组合物，其包括 (a)包含PI脂质的脂质体，和 (b)至少一种i)包封在脂质体内的至少一种治疗剂；和ii)嵌入脂质体的脂质双分子层内的至少一种蛋白质；其中脂质体内PI脂质的摩尔浓度为5到50%。2.权利要求I的组合物，其中脂质体进一步包含DOPE和CHEMS脂质。3.权利要求I或2的组合物，其中脂质体内PI脂质的摩尔浓度为10到30%。4.权利要求1-3任一项的组合物，用于治疗或预防病毒感染。5.权利要求4的组合物，其中病...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·A·德维克，N·尼奇塔布兰扎，S·佩特兰斯库，S·波洛克，P·鲁德，C·斯坎伦，N·齐兹曼，
申请(专利权)人：牛津大学院长校长专家委员会，
类型：发明
国别省市：
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