眼用药剂递送系统技术方案

本发明专利技术涉及新的眼用药剂递送系统，更具体而言，涉及包含疏水性眼用药剂的凝胶形式的乳剂和分子分散液。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的眼用药剂递送系统，更具体而言，涉及包含疏水性眼用药剂的凝胶形式的乳剂和分子分散液。
技术介绍
现有技术状态的说明 目前用于预防、治疗和改善眼部障碍的药剂递送系统，例如使用常规的滴眼剂，效率低下。最主要的困难通常与药剂的溶解性、药剂的稳定性和提供持续释放的能力有关。对本专利技术的目的而言，术语″控释″和″持续释放″和″延长释放″可替换使用，指其中药剂不会立即从释放介质中释放的包含药剂的配方或其成分。在某些实施方案，释放可包括″延迟释放″。在大多数实施方案中，术语″持续释放″以其常规意义使用，指能提供在一段延长期内逐渐释放药剂的配方。不考虑滴注体积，由于连续的泪液周转、房水周转、眨眼和鼻泪腺排泄，在3-5分钟内，使用常规系统递送的约90-95％药剂从结膜囊中清除。这可导致眼部环境中的药剂较差的角膜前停留时间，需要频繁给药并增加了剂量摄入。另外，药剂通过鼻泪管的大量排泄导致全身性药物吸收和副作用。已证明基于亲水性凝胶的递送系统可有效克服常规溶液或混悬液的一些限制性。这些递送系统可改善眼科药剂的角膜前残留，增加眼部组织吸收药物成分并最小化鼻泪腺排泄、全身性药剂吸收和相关的副作用。根据选择的胶凝剂和其强度，药剂从凝胶剂中的释放也可以为在延长时期内持续释放的。然而，用于负载疏水性药剂的亲水性凝胶剂的能力是有限的。在这一情况下，需要应用大量包含有限药物的凝胶来获得治疗益处。应用较大量的凝胶剂可导致视力模糊和差的顺应性。另一递送系统例如亲水性乳剂(水包油型)也是适于递送这些药物的候选者。因此，本领域技术人员应当理解该系统旨在提供改善的药剂负载和递送至角膜表面的递送性质。这样的系统可作为对治疗外部眼部疾病令人期望的方法，其获得了提高的溶解性、稳定性和想要的药物持续释放。
技术实现思路
通常，本专利技术包括眼用药剂递送系统。更具体而言，本专利技术的系统通常包括用于治疗眼部疾病的乳剂分散的凝胶剂和分子分散液凝胶剂，所述凝胶剂改善了眼部环境中药剂的负载和持续释放。在大多数实施方案中，本专利技术包括用于治疗眼部疾病的组合物，其包含亲水性聚合物、疏水性眼用药剂和胶凝组分，其中该组合物包含在眼部环境中的凝胶，并提供疏水性眼用药剂从眼部环境的凝胶中的持续释放。在某些实施方案中，疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。在某些实施方案中，组合物包含疏水性眼用药剂的分子分散液。在某些实施方案中，权利要求的组合物包含油。在许多实施方案中，本专利技术包括形成眼部凝胶的方法，其包含选择用于治疗眼部疾病的眼用药剂；将油混合于水制得水包油型乳剂，其包含眼用药剂和非离子亲水性乳化剂；并将水包油型乳剂与之前制备的包含胶凝组分的凝胶混合。在某些实施方案中，疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。在许多实施方案中，本专利技术包括形成眼部凝胶的方法，其包含选择用于治疗眼部疾病的眼用药剂；制备分子分散液，其包含眼用药剂和亲水性聚合物；将分子分散液与包含胶凝组分的凝胶混合。在某些实施方案中，疏水性眼用药剂包含环孢菌素A、蛋白质或其组合。在某些实施方案中，分子分散液包含分子、微粒、控制体积或其组合。在许多实施方案中，本专利技术包括治疗眼部疾病的方法，包含向患者的眼部环境投药有效量的本文的眼用递送系统。在某些实施方案中，眼部疾病包含干性角膜结膜炎。在某些实施方案中，该方法包括给药另外的药剂以获得对患者的联合治疗。附图说明 图1为显示根据本专利技术某些实施方案，E-凝胶中包含药物药剂的油相物理稳定性的扫描电子显微照片。图2描述了根据本专利技术某些实施方案，CSA从不同药剂浓度的乳剂和E-GELS中的体外释放。图3描述了根据本专利技术某些实施方案，MD-GeIs的粘膜粘着和粘度之间的关系。图4描述了根据本专利技术某些实施方案，比较不同凝胶强度的MD-GeIs的释放特征。专利技术详述 如下述详细讨论的，本专利技术的实施方案通常包括眼用药剂递送系统。更具体而言，本专利技术的药剂通常包括用于治疗眼部疾病的乳剂分散的凝胶剂和分子分散液凝胶剂，所述凝胶剂改善了眼部环境中药剂的负载和持续释放。本专利技术涉及改善药剂的生物利用度，特别是那些由于相对不能溶解于水介质中而使它们的活性被限制或消除的药剂。本专利技术最主要的药剂是基本上不溶于水或者不能以任意可评价程度溶于水的那些。例如基本上不溶性药剂可以包括不溶于或仅微溶于生物体液中的那些药剂，所述体液例如血液、淋巴液、胃肠液、脑脊液、植物的汁液等。在大多数实施方案中，用于治疗眼部疾病的药剂包括，但不限于对于健康状态患者是不正常的眼睛的障碍或病理学病症。I在一个实施方案中，眼部疾病可能是由遗传缺陷引起的。已确定基因的这些眼部疾病的实例包括，但不限于常染色体色素性视网膜炎、常染色体显性白点状视网膜炎、黄斑中心凹蝶形色素营养不良、成年人卵黄状黄斑营养不良、诺里病(Norries’s disease)、兰锥色盲(blue cone monochromasy)、无脉络膜和萎缩。这些也被认为是遗传性眼部疾病。在某些实施方案中，眼部疾病可能不是由特异的已知基因型引起(虽然在未来它们可能显示出具有遗传组分)。本眼部疾病可以包括，但不限于，年龄相关性黄斑变性、成视网膜细胞瘤、前色素层炎和后色素层炎、视网膜血管疾病、白内障，遗传性角膜缺陷例如角膜营养不良、视网膜脱离和虹膜的退化和萎缩，和青光眼和糖尿病继发的视网膜疾病，例如糖尿病性视网膜病。在某些实施方案中，眼部疾病包括基于非遗传的，但仍然引起眼部障碍或机能失常引起的病症。这些疾病包括，但不限于病毒感染例如单纯疱疹病毒或巨细胞病毒(CMV)感染、变应性结膜炎及其它眼部变态反应、干眼、溶酶体贮存病、糖原过多症、胶原障碍、葡糖胺聚糖和蛋白多糖障碍、sphinogolipodoses、粘脂贮积病、氨基酸代谢障碍、甲状腺机能障碍的眼部疾病、前和后角膜营养不良、视网膜光感受器障碍、角膜溃疡及其它眼部创伤例如外科手术后创伤。在某些实施方案中，如果药剂在具有pH为约1至约8的水介质中的溶解度小于10mg/mL，则其为不溶的。本领域技术人员可以确定许多物质包括药物的溶解度，参见参考源例如The Merck Index，12th edition(1996)，或者通过实验室试验。在某些实施方案中，如果溶解1份药剂需要10000份的水介质，则其为不溶的。本专利技术提供了药剂递送系统，其改善了眼用药剂递送系统的性质。例如，环孢菌素A(CSA)是一种用于干性角膜结膜炎(也称为干眼病(DED))的免疫调节药剂。CSA的差的水溶性(6.6μg/ml)限制了其形成水溶液或任意其它亲水性递送系统配方的能力。研究表明包括含有约0.05％至约0.10％CSA的组合物的局部治疗可阻止T-细胞活化。虽然不受任何理论或作用机理的约束，阻止T细胞活化可逆转眼表面和泪腺的炎症，减轻DED的体征和症状。不幸地是，当使用常规递送方法给药时，CSA显示有副作用。CSA的某些副作用包括，但不限于肾毒性、高血压、肝脏毒性、血化学改变等。类似地，例如，配制成疏水性赋形剂例如乳剂可增加水溶性，但这些配方仍旧受到例如差的粘膜粘着和角膜停留的限制。CSA已被加入到油性赋形剂、乳剂、胶原罩和脂质体中，这些给药方法已在文献中报道。所有这些系统具有某些限制，例如与它们的稳定性和/或应用方式有关的本文档来自技高网...

【技术保护点】
治疗眼部疾病的组合物，包含亲水性聚合物、疏水性的眼用药剂和胶凝组分，其中该组合物包含在眼部环境中的凝胶，并提供疏水性眼用药剂从眼部环境的凝胶中的持续释放。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：X李，BR贾斯提，R马哈里哥姆，
申请(专利权)人：扶瑞药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]