含TLR活性调节剂的免疫原性组合物制造技术

本发明专利技术提供一类新化合物、含有该化合物的免疫原性组合物和药物组合物以及用该化合物治疗或预防有关Toll样受体7的疾病或紊乱的方法。在一个方面，所述化合物用作提高疫苗有效性的佐剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含TLR活性调节剂的免疫原性组合物本申请要求2009年9月2日提交的美国临时申请61/239,156的优先权，其通过引用全文纳入本文用作所有目的。
本专利技术涉及Toll样受体(TLR)调节剂以及使用所述化合物的方法，如与抗原和含铝佐剂一起给予时。专利技术背景通过先天免疫系统在模式识别受体(PRR)的协助下完成了特定类别病原体的早期检测。该检测病原体包括病毒、细菌、原生动物和真菌，且各组成型表达一组种类特异的突变抗性分子，称为病原相关分子模式(PAMP)。这些分子标记可由蛋白、糖、脂质、核酸或其组合组成，且可位于内部或外部。PAMP的例子包括细菌糖(脂多糖或LPS、甘露糖)、核酸(细菌或病毒DNA或RNA)、肽聚糖和脂磷壁酸(来自革兰氏阳性菌)、N-甲酰甲硫氨酸、脂蛋白和真菌葡聚糖。模式识别受体已进化以利用3种PAMP性质。首先，组成型表达使宿主能检测病原体而无论其生命周期的阶段。其次，PAMP为种类特异的，这使宿主能区分病原体从而适合其应答。第三，突变抗性使宿主能识别病原体而无论其具体株系。模式识别受体不仅通过其PAMP参与病原体识别。一旦结合，模式识别受体会成簇，招募其他胞外和胞内蛋白到复合体上，并起始最终影响转录的信号级联。此外，模式识别受体参与应答病原体检测的补体、凝结物、噬菌作用、炎症和凋亡功能的激活。模式识别受体(PRR)可分为内吞作用PRR或信号PRR。信号PRR包括膜结合Toll样受体(TLR)和胞质NOD样受体的大家族，而内吞作用PRR通过噬菌细胞促进微生物体的结合、吞噬和破坏而不依赖胞内信号，其在所有噬菌细胞中发现且介导凋亡细胞的移除。此外，内吞PRR识别糖且包括巨噬细胞的甘露糖受体、存在于所有吞噬细胞中的葡聚糖受体和识别带电配体的清道夫受体。专利技术概述本文提供的免疫原性组合物包括toll样受体7(TLR7)激动剂、含铝的佐剂和抗原。该TLR7激动剂为结合含铝佐剂例如(仅为示例)氢氧化铝、羟基氧化铝和羟基磷酸铝的免疫增强剂。在优选实施方式中，TLR7激动剂是下述式(I)的化合物。因此，本文还提供免疫原性组合物，其包括式(I)的化合物(下述)、含铝佐剂和抗原。在某些实施方式中，式(I)的化合物以有效引发、诱导或增加免疫应答的量存在以响应给予所述组合物的对象中的抗原。该免疫原性组合物中，式(I)的化合物以给予时足以产生免疫刺激作用的量存在。所述免疫原性组合物中，含铝佐剂选自氢氧化铝、羟基氧化铝和羟基磷酸铝。在该免疫原性组合物的某些实施方式中，所述含铝佐剂为羟基氧化铝或氢氧化铝。在该免疫原性组合物的某些实施方式中，所述抗原为细菌抗原(如MenB抗原、MenA糖、MenY糖、MenW135糖、MenC糖等)。在该免疫原性组合物的某些实施方式中，所述抗原为病毒抗原(如RSV抗原、流感抗原等)。在该免疫原性组合物的某些实施方式中，所述抗原是多肽。在该免疫原性组合物的某些实施方式中，所述抗原是糖。在该免疫原性组合物的某些实施方式中，还包括额外的佐剂。在某些实施方式中，所述免疫原性组合物是干燥的固体。在某些实施方式中，所述免疫原性组合物是冻干固体。在一个方面，本文提供的式(I)化合物包括其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂合物(如水合物)、N-氧化物衍生物、前药衍生物、受保护衍生物、个体异构体及异构体混合物且具有式(I)的结构：式中：R1是H、C1-C6烷基、-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6；L1是–C(O)-或–O-；L2是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基、亚芳基、杂亚芳基或-((CR4R4)pO)q(CH2)p-，其中L2的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基任选取代有1-4个氟基团；各L3独立地选自C1-C6亚烷基和-((CR4R4)pO)q(CH2)p-，其中L3的C1-C6亚烷基可选取代有1-4个氟基团；L4是亚芳基或杂亚芳基；R2是H或C1-C6烷基；R3选自C1-C4烷基、–L3R5、-L1R5、-L3R7、-L3L4L3R7、-L3L4R5、-L3L4L3R5、-OL3R5、-OL3R7、-OL3L4R7、-OL3L4L3R7、-OR8、-OL3L4R5、-OL3L4L3R5和-C(R5)2OH；各R4独立地选自氢和氟；R5是-P(O)(OR9)2,R6是–CF2P(O)(OR9)2或-C(O)OR10；R7是–CF2P(O)(OR9)2或-C(O)OR10；R8是H或C1-C4烷基；各R9独立地选自H和C1-C6烷基；R10是H或C1-C4烷基；各p独立地选自1、2、3、4、5和6，以及q是1、2、3或4；前提是R3为C1-C4烷基或–OR8时，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6，其中R6是-CF2P(O)(OR9)2且R7是-CF2P(O)(OR9)2。在式(I)化合物的某些实施方式中，R1为C1-C6烷基，在其他实施方式中R1为甲基。在某些实施方式中，R1是H。在其他实施方式中，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6。在式(I)化合物的某些实施方式中，若R1为-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5、或-OL2R6、则R3是-OR8或C1-C6烷基。在某些实施方式中，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6，且R3是–OMe。在式(I)化合物的一些实施方式中，R2是C1-C6烷基。在某些实施方式中，R2是甲基。在式(I)化合物的一些实施方式中，R3选自C1-C4烷基、-L3R5、-L1R5、-L3R7、-L3L4L3R7、-L3L4R5和-L3L4L3R5。在其他实施方式中，R3选自-OL3R5、-OL3R7、-OL3L4R7、-OL3L4L3R7、-OR8,-OL3L4R5、-OL3L4L3R5和-C(R5)2OH。在某些实施方式中，R3是-OL3R5，其中-OL3R5为式-O(CH2)1-5P(O)(OR)2的基团。在其他实施方式中，R3是-OL3R5，其中-OL3R5为式-O(CH2)1-5CF2P(O)(OR)2的基团。在一些实施方式中，R3选自C1-C4烷基、–L3R5,-L1R5,-L3R7,-L3L4L3R7,-L3L4R5,-L3L4L3R5,-OL3R5,-OL3R7,-OL3L4R7,-OL3L4L3R7,-OR8,-OL3L4R5和-OL3L4L3R5；存在多个R9时，如含P(O)(OR9)2部分的化合物中时，所述R9基团相同或不同。在式(I)所示化合物的某些实施方式中，R9各为H。在其他实施方式中，至少一个R9为H而其他R9为C1-C6烷基。在其他实施方式中，至少一个R9为H而其他R9为甲基。在其他实施方式中，至少一个R9为H而其他R9为乙基。在式(I)所示化合物的其他实施方式中，各R9为C1-C6烷基，而在某些实施方式中R9为甲基或乙基或其组合。在式(I)化合物的某些实施方式中，L2和/或L3为式-((CR4R4)pO)q(CH2)p-所示基团，且在某本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.02 US 61/239,1561.一种免疫原性组合物，所述组合物含(i)式(I)化合物或其药学上可接受的盐,(ii)抗原,和(iii)含铝佐剂；其中所述含铝佐剂选自氢氧化铝、羟基氧化铝和羟基磷酸铝；其中所述式(I)化合物是TLR7激动剂：式(I)中：R1是H、C1-C6烷基、-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6；L1是-C(O)-或-O-；L2是C1-C6亚烷基、C2-C6亚烯基或-((CR4R4)pO)q(CH2)p-，其中L2的C1-C6亚烷基和C2-C6亚烯基任选取代有1-4个氟基团；各L3独立地选自C1-C6亚烷基和-((CR4R4)pO)q(CH2)p-，其中L3的C1-C6亚烷基任选取代有1-4个氟基团；L4是亚苯基；R2是H或C1-C6烷基；R3选自C1-C4烷基、–L3R5、-L1R5、-L3R7、-L3L4L3R7、-L3L4R5、-L3L4L3R5、-OL3R5、-OL3R7、-OL3L4R7、-OL3L4L3R7、-OR8、-OL3L4R5、-OL3L4L3R5和-C(R5)2OH；各R4独立地选自氢和氟；R5是-P(O)(OR9)2,R6是–CF2P(O)(OR9)2或-C(O)OR10；R7是–CF2P(O)(OR9)2；R8是H或C1-C4烷基；各R9独立地选自H和C1-C6烷基；R10是H或C1-C4烷基；各p独立地选自1、2、3、4、5和6，以及q是1、2、3或4；前提是R3为C1-C4烷基或–OR8时，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L1R6、-L2R5、-L2R6、-OL2R5或-OL2R6，其中R6是-CF2P(O)(OR9)2。2.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3R5或-OL3R7；R5是-P(O)(OH)2；R7是–CF2P(O)(OH)2，和L3是C1-C6亚烷基。3.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3R5或-OL3R7；R5是-P(O)(OH)2；R7是–CF2P(O)(OH)2；L3是-((CR4R4)pO)q(CH2)p-；R4是H；q是1或2,和p是2。4.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，R1是–L2R6；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3R5或-OL3R7；R5是-P(O)(OH)2；R6是-C(O)(OH)；R7是–CF2P(O)(OH)2；L2是C1-C6亚烷基，和L3是C1-C6亚烷基。5.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，R1是–L2R6；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3R5或-OL3R7；R5是-P(O)(OH)2；R6是-C(O)(OH)；R7是–CF2P(O)(OH)2；L2是C1-C6亚烷基；L3是-((CR4R4)pO)q(CH2)p-；R4是H；q是1或2,和p是2。6.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，R1是-C(R5)2OH、-L1R5、-L2R5或-L1R6；R2是C1-C6烷基；R3是-OR8；R8是C1-C4烷基；R5是-P(O)(OH)2；R6是–CF2P(O)(OH)2；L1是–C(O)-,和L2是C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，各基团可任选地由1-4个氟基团取代。7.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是-OL3L4R5、-OL3L4L3R5、或-OL3L4L3R7；R5是-P(O)(OH)2；R7是–CF2P(O)(OH)2；L3各自独立地为C1-C6亚烷基，和L4是亚苯基。8.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基；R3是-C(R5)2OH或-L1R5；R5是-P(O)(OH)2,和L1是-C(O)-或-O-。9.如权利要求1或权利要求6所述的免疫原性组合物，其特征在于，R8是甲基。10.如权利要求1-3或7-8中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，R1是甲基。11.如权利要求1-8中任一项所述的免疫原性组合物，其特征在于，R2是甲基。12.如权利要求1所述的免疫原性组合物，其特征在于，所述化合物选自：4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸；3-(5-氨基-2-(4-(4,4-二氟-4-膦酰丁氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(4-(2-(3,3-二氟-3-膦酰丙氧基)乙氧基)-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸；3-(5-氨基-2-(2-甲基-4-(2-(2-(2-膦酰乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)丙酸；4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯基二氢磷酸酯；(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基膦酸；5-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟戊基膦酸；4-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)-1,1-二氟丁基膦酸；3-(2-(4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)乙氧基)-1,1-二氟丙基膦酸；2-(4-((4-(2-(5-氨基-8-甲基苯并[f][1,7]萘啶-2-基)乙基)-3-甲基苯氧基)甲基)苯基)-1,1-二氟乙基膦酸；2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)-1,1-二氟-2-氧乙基膦酸；(E)-2-(5-氨基-2-(4-甲氧基-2-甲基苯乙基)苯并[f][1,7]萘啶-8-基)乙烯基膦酸；...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·辛格，D·斯基宾斯基，S·恰内蒂，F·多罗，S·简恩，
申请(专利权)人：诺华有限公司，
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