新型免疫调节剂和抗炎化合物制造技术

本发明专利技术提供了二氢乳清酸脱氢酶抑制剂(I)、其制备方法、含有其的药物组合物和治疗、预防和/或改善其中已知所述二氢乳清酸脱氢酶的抑制显示出有益效果的疾病或病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了二氢乳清·酸脱氢酶抑制剂、其制备方法、含有其的药物组合物和治疗、预防和/或改善其中已知所述二氢乳清酸脱氢酶的抑制显示出有益效果的疾病或病症的方法。
技术介绍
最近，过去的大量研已经致力于发现和理解与各种疾病相关的酶和生物分子的结构和功能。已经成为大量研究的对象的这样一个重要酶类为二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)。DHODH是催化嘧啶从头生物合成的第四个步骤的酶。DHODH将二氢乳清酸(DHO)转化为乳清酸(ORO)。人DHODH是普遍存在的黄素单核苷酸(FMN)部分黄素蛋白。在细菌(基因PyrD)中，DHODH位于胞质膜内部。在一些酵母中，例如在酿酒酵母(Saccharomycescerevisiae)(基因URA1)中，DHODH为胞质蛋白，而在其它真核生物中，其存在于线粒体中(见 Proc.Natl.Acad.Sc1.U.S.A.，89 (19)，8966-8970)。已经在辅因子的基础上将DHODH分为I类或II类蛋白家族。人DHODH属于2类家族，与使用延胡索酸盐或NAD+代替的细菌家族I类蛋白不同，2类家族利用黄素作为氧化还原辅因子。在细胞中哺乳动物蛋白锚定在内部线粒体小叶上。在那里，DHODH催化DHO转化为0R0,这表示卩密唳从头生物合成的限速步骤。(见McLean等，Biochemistry 2001,40，2194-2200)。动力学研究表明了 DHO转化为ORO的顺序乒乓机制(见Knecht等Chem.Biol.1nteract.2000，124，61-76)。第一个半反应包括DHO还原为0R0。电子转移至FMN，FMN开始氧化为二氢黄素单核苷酸(FMNH2)。ORO从酶上解离后，由从线粒体内膜募得的泛醌分子再生FMNH2。动力学和结构研究分别显示了 DH0/0R0和泛醌的两个不同结合位点。人DHODH由通过扩张环连接的两个结构域构成，一个大C端结构域(Met78-Arg396)和一个较小N端结构域(Met30_Len68)。大C端结构域可被充分描述为具有被8个α螺旋围绕的8个平行β链的中心桶的α/β桶状折叠。由底物结合袋和结合辅因子FMN的位点形成的氧化还原位点位于该大C端结构域上。另一方面，小N端结构域由两个均通过短环连接的α螺旋(标记为α I和ci2)组成。该小N端结构域容纳辅因子泛醌的结合位点。在所谓的疏水补丁中螺旋α I和α 2跨过约10Χ20Λ2的槽，而短α 1-α 2环在所述槽的窄端。槽形成在α 1-α 2环附近的FMN腔处结束的隧道的入口。该隧道向近端氧化还原位点缩小并且以若干带电或极生侧链(Gln47、Tyr356、Thr360和Argl36)结束。如以上所讨论，连同动力学研究的结构线索表明，可容易地扩散至线粒体内膜中的泛醌使用该隧道靠近FMN辅因子进行氧化还原反应(见Baumgartner等,J.Med.Chem.2006,49,1239-1247)。The Journal of Biological Chemistry 2005，280 (23)，21847-21853 中公开的研究正式证明了鉴定不抑制人体酶的恶性疟原虫(P.falciparum)DHODH的有效抑制剂的可能性。比较人DHODH晶体结构和疟疾DHODH氨基酸序列进一步表明，有机会结合物种特异性抑制剂。在体内，DHODH催化合成细胞生长所必需的嘧啶。抑制DHODH抑制了快速增殖细胞的生长(病理学上)，然而以正常速度生长的细胞可从正常代谢循环中获得其需要的嘧啶碱基。免疫反应最重要的细胞类型淋巴细胞专门利用嘧啶的合成以便其生长并且特别敏感地对DHODH抑制起反应。DHODH抑制导致核糖核苷酸单磷酸尿苷(rUMP)的细胞水平下降，从而将增殖细胞阻滞于细胞周期的Gl期。鉴于观察到当该途径阻断时淋巴细胞似乎不能进行克隆扩张，抑制嘧啶核苷酸从头合成引起人们很大的兴趣。抑制淋巴细胞生长的物质是治疗自身免疫性疾病的重要药物。稳态增殖期间，不依赖于DHODH的补救途径似乎足以对细胞供给嘧啶碱基。只不过，周转率高的细胞，尤其是T和B淋巴细胞需要从头途径以增殖。在这些细胞中，DHODH抑制终止了细胞周期进展，抑制了 DNA合成并因此抑制了细胞增殖(见Breedveld等，AnnRheum Dis 2000)。因此，在特征为细胞增殖异常且不可控，引起慢性炎症和组织破坏的人类疾病中，DHODH的抑制剂显示出有益的免疫抑制剂和抗增殖效应。人体酶二氢乳清酸脱氢酶(DHODH)表示表征清楚的小分子量解疾病的抗风湿性药物(DMARD)的靶标。一系列的已知DHODH抑制剂包括来氟米特、特立氟胺、布喹那(NSC 368390)(Cancer Research 1992,52,3521-3527)、二氣稀丙基散沫花素(The Journal ofBiological Chemistry 1986，261 (32)，14891-14895)、长刺酸模(Maritimus) (FK 778)(Drugs of the Future 2002,27 (8),733-739)和 Redoxal(The Journal of BiologicalChemistry 2002，277 (44)，41827-41834)，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.05.06 IN 1265/CHE/20101.种式(I)的化合物2.据权利要求1所述的化合物，其中环A选自3.据权利要求1或2所述的化合物，其中R1为-C00H。4.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Y为O。5.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R为H。6.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每次出现的X为CH、C-C1、C-F或N。7.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中每次出现的X1为CH、N或CF。8.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X2为CH、C-Cl、C-F或N。9.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中X3为CH、C-Cl、C-F或N。10.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中环B选自11.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1和L2不存在。12.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中L1存在而L2为-0-CRaRb。13.据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中Cy为14.种下式化合物15.种式(IA)的化合物16.据权利要求15所述的化合物，其中Cy为17.种化合物，其选自: 2-(3，5_ 二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸 2-(3，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯磺酸 2-(6-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基氨甲酰基)苯甲酸 2-(3'-乙氧基-3-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸 2-(3'-乙氧基-3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2'-氯-3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[3，5_ 二氟-3' _(三氟甲氧基)联苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2_[3' _(苄氧基)_3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸.4，5- 二氯-2- (3-氯-3'-乙氧基-5-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-3'-乙氧基-5-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4，5-二氯-2-(3，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4，5-二氯-2-(3'-乙氧基_3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氯-3'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'-丙氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-2'，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氯-3'-乙氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸 2-[3_氟-3' _(三氟甲氧基)联苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2_[2'-氟-3-(三氟甲氧基)联苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2-(3，5_ 二氯-2'-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氟-3'-异丙氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5_ 二氟-3'-丙氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4,5- 二氯-2-{2' , 3- 二氯-5-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸.4,5-二氯-2-(2'-氯-3, 5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'-异丁氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2/，3，5-三氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2/，3，5-三氯联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，5-二氟-3'-异丁氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2~& - 丁氧基_3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2- (3-氯-3'-乙氧基-5-氟联苯-4-基氨甲酰基)-6-氟苯甲酸2-[3_氯-5-氟-3' _(三氟甲氧基)联苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2-[4-(苄氧基)-2，6_ 二氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2_[3' _(环戊氧基)_3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2-(3-氯-3' _(环戊氧基)-5-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2_[3' _( 二氟甲氧基)_3，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2-[3_氯-3' _( 二氟甲氧基)-5-氟联苯-4-基氨甲酰基]苯甲酸2-(2'-氯-3，5-二氟-5'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，3'，5_三氟-5'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[4-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2，6-二氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-[4-(苯并[d][l，3]间二氧杂环戊烯-5-基)-2-氯-6-氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-(3，5_ 二氟-3' Λ' - 二甲基基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，3'，5_三氟-5'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3，3' -二氯-5-氟-5'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[4- (2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-2，6- 二氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-[2-氯-4-(2，3- 二氢苯并呋喃-5-基)-6-氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-[4-(1, 3- 二甲基-1H-吲唑-5-基)-2，6- 二氟苯基氨甲酰基]苯甲酸2-(3'-氯-3，5-二氟-5'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-5-氟-3'，4' - 二甲基基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2/，3-二氯-5-氟-5'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(2/，3，5-三氟-5'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(4/ -氯-3，5-二氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3,4/ -二氯-5-氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-2'，5_ 二氟-5'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3,4/，5_三氟-3'-甲氧基联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[2，6-二氟-4-(3-甲基-1H-吲 哚-5-基)苯基氨甲酰基]苯甲酸2-[2，6-二氟-4-(3-甲基-1H-吲唑-5-基)苯基氨甲酰基]苯甲酸2-(3-氯-3'-乙基-5-氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-(3-氯-3'-乙氧基-2'，5-二氟联苯-4-基氨甲酰基)苯甲酸2-[2-氯-4-(2,3- 二氢苯并[...

【专利技术属性】
技术研发人员：麦亚潘·穆肃帕拉尼亚潘，普拉西南特·卡西纳特·巴瓦尔，斯里坎特·维斯瓦纳达，斯瓦鲁普·库马尔·V·S·瓦卡兰卡，加亚特里·斯瓦鲁普·梅利卡普迪，
申请(专利权)人：印蔻真治疗公司，瑞真药业公司，
类型：
国别省市：