制备P2X7R拮抗剂的新方法技术

本申请公开了合成作为P2X7R拮抗剂的N-取代的吲哚-3-基-烷基酰胺化合物的新方法，所述方法包括使得肟中间体进行重排。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本申请涉及合成作为P2X7R拮抗剂的N-取代的吲哚_3_基-烷基酰胺化合物的新方法。
技术介绍
P2X7R为ATP-门控离子通道，它属于P2X离子型通道家族(ionotropic channelfamily)。根据其与其它P2X家族成员的序列同源性，该基因最初分离自大鼠脑部(Surprenant等(1996) 272:735 — 738),随后分离自人类单核细胞库(Rassendren等(1997) J. Biol. Chem. 272:5482 - 5486;基因库登录号 NM_002562, Y09561)。后来发现，P2X7R与未鉴定的P2Z受体相符，后者能够调节ATP对肥大细胞和巨噬细胞的透化作用(permeabilising action)(Dahlqvist 和 Diamant(1974)Acta Physiol. Scand. 34:368 —384 ；Steinberg 和 Silverstein(1987)J. Biol. Chem. 262:3118 — 3122 ；Gordon (1986)Biochem. J. 233:309-319)。P2X7R具有两个疏水性跨膜域，细胞外回路(loop)，形成跨膜离子通道。P2X7R的药理学属性与其它P2X均聚体或杂聚体的特征明显不同(North和Surprenant (2000) Annual Rev. Pharmacology Toxicology 40:563 — 580)。P2X7R 需要 ATP水平超过ImM从而获得激活，而其它P2X受体在ATP浓度< 100 μ M时即可激活(Steinberg等(1987)J. Biol. Chem. 262:8884-8888 ;Greenberg 等(1988)J. Biol. Chem. 263:10337 —10343)。尽管已经证实P2X受体在连接反应后具有非选择性通道样特性，但是由P2X7R形成的通道可以快速地转化为孔洞，从而使得至多900Dalton的分子能够通过(Virginio等(1999)J. Physiol. 519:335 — 346)。P2X7R在造血细胞、肥大细胞、淋巴细胞、红细胞、成纤维细胞、朗格汉斯细胞和巨嗜细胞中表达(Surprenant等，1996，Science 272:3118 — 3122)。在中枢神经系统中，P2X7R在神经胶质细胞、施旺细胞、星形胶质细胞以及神经元中的表达已有报道(Ferrari等(1996)J. Tmmunol 156:1531 — 1539 ；Collo 等(1997)Neuropharmacology 36:1277 —1283 ;Anderson 和 Nedergaard(2006)Trends Neuroscien 29:257-262)。P2X7R参与了免疫功能的调节和炎症的响应。ATP在巨嗜细胞中对P2X7R的激活与T细胞的促有丝分裂刺激(Baricordi等(1996)Blood 87:682-690)、细胞因子的释放(Griffiths 等(1995) J. Tmmol. 154:2821 — 2828)和巨嗜细胞 polykarions (Falzoni 等(1995) J. Clin. Invest. 95:1207 — 1216)有关。P2X7R 参与了活性白介素-I β (IL-1 β )自促炎细胞的加工和释放(Perregaux 和 Gabel(1998)J Biol Chem 269:15195 - 15203 ；Ferrari等，(2006) J Immunol 176:3877 — 3883) 通过触发非选择性血衆膜孔洞的形成，ATP对P2X7R的刺激也可能导致细胞凋亡和细胞死亡(Di Virgilio等(1998)Cell DeathDiffer. 5:191 — 199)。在大鼠脑中大脑中动脉闭塞导致的缺血性损伤和坏死期间观察到P2X7R的上调(Collo 等(1997)Neuropharmacol 36:1277 — 1283)。最近的研究表明了 P2X7R 对于在小神经胶质细胞中过氧化物产生的作用，在阿尔茨海默病转基因鼠模型中(Parvathenani等(2003) J Biol Chem 278:13300 - 13317)和在尸检脑切片的多重硬化症损伤中(Narcisse等(2005) Glia，49:245 一 258)，在淀粉样蛋白斑块的周围检测到P2X7R的上调。研究表明，缺乏P2X7R的小鼠不存在对于机械和热刺激所导致的炎性和神经性超敏反应，这表明P2X7R与炎性和神经性疼痛之间存在联系(Chessell等(2005)Pain114:386 - 396)。P2X7R拮抗剂在脊椎损伤的动物模型中明显地提高了功能恢复并减少了细胞死亡。(Wang 等(2004)Natur e Med 10:B21 — B27)。能够调节P2X7R的化合物已有报道。例如，亮蓝 rilliant Blue) (Jiang等，Mol.PhamacoI. 58(2000),82 一 88)、异喹啉类 I--4-苯基哌嗪和N--2-(4-苯基哌嗪)乙基]-5-异喹啉磺酰胺(Humphreys 等，Mol. Pharmacol. , 54(1998)，22 一 32)、金刚烧衍生物(W0 99/29660、WO 99/29661、WO 00/61569、WO 01/42194、WO 01/44170、WO 01/44213、WO 01/94338,WO 03/041707,WO 03/042190,WO 03/080579,WO 04/074224,WO 05/014529、WO 06/025783、WO 06/059945)、哌啶和哌嗪化合物(W0 01/44213、WO 01/46200、WO08/005368)、苯甲酰胺和杂芳基酰胺化合物(WO 03/04219UW0 04/05873UW0 04/058270、WO 04/099146、WO 05/019182、WO 06/003500、WO 06/003513、WO 06/067444)、取代的酪氨酸衍生物(W0 00/71529、WO 03/047515、WO 03/059353)、咪唑化合物(W0 05/014555)、氨基-四唑化合物(W0 05/111003)、氰基脒(W0 06/017406)、联环杂芳基衍生物(W005/009968、WO 06/102588、WO 06/102610、WO 07/028022、WO 07/109154、WO 07/109160、WO 07/109172、TO 07/109182、TO 07/109192、TO 07/109201)、酰肼(W0 06/110516)和其它实例(W0 99/29686、WO 04/106305、WO 05/039590、WO 06/080884、WO 06/086229、WO06/136004,WO 07/025366,WO 07/056046,WO 07/05609UW0 07/141267,WO 07/141269,WO08/003697)均为P2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·伯斯，
申请(专利权)人：阿费克蒂斯制药股份公司，
类型：
国别省市：