本发明专利技术涉及含肉桂酰胺片段的组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用。本发明专利技术提供了一类强效的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，可有效治疗组蛋白去乙酰化酶活性异常表达的疾病。具体而言，本发明专利技术涉及具有通式(I)结构的化合物，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明专利技术还涉及含有式(I)结构化合物的药物组合物及其制药用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物化学
，尤其涉及一类肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和用途。
技术介绍
组蛋白去乙酰化酶(HDACs)是一类存在于真核细胞内的金属蛋白酶。细胞核中染色体的基本结构单元核小体是由DNA缠绕组蛋白八聚体而构成的。因此组蛋白去乙酰化酶(HDACs)可以能过水解组蛋白中的赖氨酸残基末端氨基上的乙酰基(如反应式II)，使组蛋白的正电荷密度增高与负电性的DNA的结和力增加，从而调节基因转录。(参见Christian, A. H.，et al. Curr. Op in. Ch em. Biol., 1997，1，300; Kouzarides, T.,Curr. Opin. Genet. Dev.，1999，9，40; Wolffe, A. P. Sci. Washington, 1996，272，371)。在正常组织中HDACs与HATs (组蛋白乙酰化酶)共同调节组蛋白的乙酰化水平，并保持动态平衡，当HDACs表达过量，平衡遭到破坏时，过量的乙酰化组蛋白与DNA结合过于紧密，导致转录过程中各种转录因子与DNA结合发生改变，从而导致肿瘤的发生。HDACs的催化底物还包括分子伴侣，HSP90(热休克蛋白)，转录因子，微管蛋白，皮肌动蛋白等一些非组蛋白类。(参见Glozak，M. A. , et al. Gene, 2005, 363，15)。底物的多样性使HDACs与许多疾病有密切的关系例如神经性疾病，炎症，心脏病，高血压，以及各种血液瘤等。通过抑制HDACs的活性，调节组蛋白的乙酰化水平，从而可以抑制肿瘤的产生，增殖。因此HDACs成为抗肿瘤药物设计的一个新的靶点。人体中HDACs家族共有18个成员，因与酵母细胞具有同源性，根据其结构、功能、分布的不同可以将其分为四大类。其中，I类(HDAC1，2，3和8)，II类(IIa :HDAC4，5，7和9 ；IIb :HDAC6，10)，IV类(HDACll)属于锌离子依赖性水解酶，而III类HDACs (SIRT 1-7)是NAD+依赖性水解酶。研究表明，与肿瘤密切相关的主要是锌离子依赖性HDACs，HDACi (HDACsInhibitors)能有效抑制肿瘤的细胞增殖，并促进其凋亡，对实体瘤，白血病,淋巴瘤都具有很好的抑制活性。因此以HDACs为靶点设计抑制剂已成为抗肿瘤药物研究的热点。以目前研究来看HDACi的药效团主要包括表面识别区(Surface RecognitionDomain)，疏水性长链(Linker)以及Zn2+螯合基团(ZBG)三个部分。其中ZBG可以螯合HDACs活性中心的锌离子从而发挥抑酶活性。文献报道含肉桂酰胺片段的HDACi化合物均具有较好的抗癌活性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于，克服现有技术的不足，提供了一种新的含肉桂酰胺片段的HDACs抑制剂，以活性最强的异羟肟酸为螯合基团，含肉桂酰胺片段的阿魏酸为原料来设计合成HDACi。同时本专利技术还提供了该抑制剂的制备方法和应用。为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案如下 具有通式I的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，以及其光学异构体、非对映异构体和消旋体混合物，其药学上可接受的盐，溶剂合物或前药，权利要求1.具有通式I的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂2.如权利要求I所述的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂，其特征在于是下述化合物之一 (S，E) -3- (4- (2-氨基-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Tl)； (S，E)-3-(4-(2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3_甲氧基苯基)-N-羟基丙酰胺(Tla); (S，E) -3- (4- (2-氨基-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Tlb)； (S，E) -3- (4- (2- (2-丙戊酰胺基)-3- (1H-吲哚_3_基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T4);(E) -3- (4- ((S) -2- ((2R, 3S) -2- (3，3- 二甲基丁酰胺基)_3 甲基戊酰胺基)_3_ (1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T5 ); (E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-(lH-吲哚-3-基)丙酰胺基3-(lH-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T6)； (S，E)-3-(4-(2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙酰胺基)-3_(1H_ n引哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T7)； (E)-3-(4-(⑶-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-苯丙酰胺基)3-(lH-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T8)； (E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基戊酰胺基)_3_(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T9)；(E) -3- (4- ((S) -2- ((2S, 3S) -2-((叔丁氧羰基)氨基)~4~ 甲基戊酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(TlO)； (E) -3- (4- ((S) -2- ((S) -2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)-3- (1H- H引哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Tll)； (E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-4-(甲硫基)丁酰基-3_(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T12)；(E) -3- (4-(⑶-2-(⑶-I-(叔丁氧羰基)吡咯-2-甲酰基)-3- (1H-吲哚_3_基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T13)；(E) -3- (4-(⑶-2- ((S) -2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丁酰基-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T14);(E) -3- (4-(⑶-2- ((S) -2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基丙酰基-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T16)；(E) -3- (4- ((S) -2- ((S) -4-((叔丁氧羰基)氨基)苯甲酰胺基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(Tl7)； (E)-3-(4-((S)-2-((S)-2-((叔丁氧擬基)氨基)-3_ (4-轻基苯基)丙酸基)-3-(1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T18)； (E) -3- (4-(⑶-2- ((S) -2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基丁酰基)-3- (1H-吲哚-3-基)丙氧基)-3-甲氧基苯基)-N-羟基丙烯酰胺(T19)； (E)-3-(4-((S)-2-((S)-2，6-双((叔丁氧羰基)氨基)己酰胺基)_3-(lH-吲哚-3-基)丙氧基)-本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式I的肉桂酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂：其中结构通式I中：R为氢、各种氨基酸制备的酰基、芳酰基、杂芳酰基、芳基C1？6烷酰基、杂芳基C1？9烷酰基、C1？6烷酰基、环烷酰基、芳磺酰基、杂磺酰基、芳基C1？6烷磺酰基、杂芳基C1？9烷磺酰基、C1？8烷氧羰基或芳基C1？8烷氧羰基；X是或*是立体构型为S或R光学纯度或其消旋体。dest_path_image001.jpg,744253dest_path_image002.jpg,dest_path_image003.jpg
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：徐文方，杨鹏辉，张颖杰，
申请(专利权)人：潍坊博创国际生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：
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