多靶点型他米巴罗汀衍生物、其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一类多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法和用途。更具体的说，本发明专利技术提供了结构通式(I)所示的化合物，其中R的定义见说明书，该类衍生物是由RAR激动剂他米巴罗汀与各种组蛋白去乙酰化酶抑制剂、各种RXR激动剂或者其他药效基团通过酯键或酰胺键直接连接或通过连接基团间接连接而得到的一类多靶点化合物，适合作为抗肿瘤药物用于治疗各种恶性肿瘤，尤其适用于治疗各种白血病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及多靶点型他米巴罗汀衍生物及其制备方法， 以及这些化合物的医药用途，特别是作为抗恶性肿瘤(尤其是白血病)药物的用途。
技术介绍
组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases, HDAC)是一类广泛存在于各种真核细胞中的蛋白酶家族，目前已知有18个不同的亚型，按结构和功能的不同可分为4大类 (广IV)。HDAC是参入基因转录调控的关键因子之一，其通过参入组成转录共抑制复合物并间接结合至靶基因DNA上，催化相应的核小体组蛋白去乙酰化，使核小体结构变得紧密，抑制转录共抑制复合物结合DNA，从而抑制相关基因的转录。研究表明，HDAC还可对多种非组蛋白成分进行去乙酰化修饰而影响细胞功能，主要包括转录因子P53、HMG蛋白、STAT3、 c-MYC, NF- κ B、GATA, E2F/Rb、AR、ER、SHP、YYl、HIF-I α、MyoD, EKLF, Smad7 等以及细胞内蛋白 α -Tubulin、Importin-α、HSP90 和 Ku70 等和病毒蛋白 E1A、HDAg 等(Gene 363: 15-23,2005)。HDAC具有多方面的生理功能，I类HDAC主要参入细胞增殖的调控，HDACU2 结合mSin3A、NuRD和CoREST等形成共抑制复合物参入调控细胞周期关键基因如P21等的转录而影响细胞周期，另外HDAC2还在抑制凋亡过程中发挥重要作用，HDAC3结合N_CoR、 SMRT等形成共抑制复合物参入调控核受体如RAR等的转录而调控细胞周期、有丝分裂及造血细胞分化等，HDAC8对于平滑肌细胞的分化具有特别重要的调控作用。II类HDAC在细胞核与细胞质间穿梭，参入转录信号传导，HDAC4主要调节肌肉细胞增殖分化和神经元的凋亡等，HDAC5可以调控血管内皮细胞的功能，HDAC7主要调节T细胞凋亡、肌肉和平滑肌细胞的分化等，HDAC9主要参入T细胞的调控，HDAC6U0结构中具有独特的2个Si2+催化中心但后者只有1个锌指催化中心有效，HDAC6是α -tubulin唯一的乙酰化酶，对于调控细胞有丝分裂具有重要作用，另外HDAC6还可通过将HSP90去乙酰化而促进HSP90结合细胞内的多种蛋白，使其宿主蛋白避免被蛋白酶体(proteasomes)降解。组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histone deacetylase inhibitors, HDACI)按其结构可分为多种类型，其中，短链脂肪酸类是最简单的组蛋白去乙酰化酶抑制剂，种类较少， 包括丁酸、丙戊酸和苯丁酸等。HDACI应用于肿瘤化疗方面的巨大潜力已引起人们的广泛关注，研究显示，其单独使用或与其他药物联合用药可以有效抑制多种白血病和实体肿瘤细胞的增殖，并可以诱导其分化和凋亡而发挥抗肿瘤效应，包括各种白血病(如AML、ALL、 CML、CLL等)、各种淋巴瘤、各种骨髓瘤、非小细胞肺癌、头颈癌、甲状腺癌、结肠癌、胰腺癌、 肾细胞癌、前列腺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤、恶性神经胶质瘤等。其中，HDACI已被证明对白血病有确切的治疗效果。其抗白血病作用有多种机制，包括阻滞细胞周期进展、促进细胞分化、诱导细胞凋亡、抑制血管生成和诱导肿瘤免疫等(Curr Opin Pharmacol 6: 369-375,2006)。维甲酸受体子家族属于核受体(nuclear rec印tors，NR)超家族的一个分支，包括2类受体维甲酸受体(retinoic acid receptors, RAR)和维甲酸X受体(Retinoid Xreceptors, RXR)，每类受体各包括α、β、γ三个亚型。RAR与R)(R都是配体依赖性核转录因子，可以调节几十种重要靶基因的转录，影响大量功能性蛋白质的表达，对于机体的生长、发育、生殖以及抗肿瘤等方面具有至关重要的作用。维甲酸类化合物(Retinoids)是一组维生素A及其衍生物和结构类似化合物的总称，其具有广泛的生物学作用，在维持机体正常功能、抗肿瘤、治疗皮肤病和代谢疾病等方面具有重要的作用，其主要作用机制是通过结合和激活核受体RAR或RXR而调节靶基因的转录，进而调节功能性蛋白的表达来实现其生理作用。维甲酸类化合物对许多恶性肿瘤细胞均有诱导分化、促进凋亡和抑制增殖的作用，包括白血病、淋巴瘤、肺癌、乳腺癌、皮肤癌、头颈癌、卵巢癌、前列腺癌和膀胱癌等，尤其在诱导分化疗法治疗血液肿瘤和皮肤肿瘤方面取得了显著的疗效，已经成为其主要治疗手段之一，如ATRA用于治疗APL有效缓解率可达7(T80%，Bexarotene可有效治疗皮肤T细胞淋巴瘤而毒副作用很小和耐受性极佳， Tazarotene是良好的皮肤基底细胞癌的局部外用药等。维甲酸类化合物为代表的诱导分化疗法成功用于抗白血病治疗是人类恶性肿瘤研究领域的一个重要里程碑，与传统的直接杀伤肿瘤细胞的疗法不同，诱导分化疗法是采用诱导分化剂促使恶性肿瘤细胞分化成熟转变为正常机体细胞，从而重新纳入机体正常调控系统的处置而使患者恢复健康，其主要优点是毒副作用小，通常不影响正常细胞的功能而具有天然的靶向肿瘤细胞特性。正丁酸(Butyric acid，ΒΑ)属于短链脂肪酸类HDAC抑制剂，其在体内主要由食物纤维通过结肠厌氧菌酵解产生，也可由细胞内的长链脂肪酸氧化代谢生成，BA作为一种 HDACI可抑制大部分种类的HDAC酶，其活性水平在毫摩尔级，临床试验结果显示，BA具有抑制细胞增殖、促进细胞分化和诱导细胞凋亡的生物学效应，其在生理浓度下即可对包括白血病在内的多种恶性肿瘤产生明显的抑制作用，另外，BA与维甲酸类化合物如ATRA等联合使用具有协同作用，可提高ATRA等对白血病细胞的诱导分化活性。BA在体内代谢迅速，生物利用度较差，可采用前药原理对其进行结构修饰以改善其药动学缺点，如Pivanex是BA 与新戊酸采用拼合原理制成的前药，其具有更好的脂溶性和抗肿瘤效果，可用于治疗非小细胞肺癌(NSCLC)。丙戊酸(Valproate acid，VPA)是一个临床应用多年的抗惊厥和抗癫痫药物，具有低毒和人体耐受性良好的特点，后期药理研究发现它也是一种广谱的HDAC抑制剂，其对 HDAC1、2、5、6 的 IC50 分别为 0. 4、0· 54、2· 8、2. 4mM (EMBO J 20: 6969-6978，2001)。VPA 可通过提高组蛋白的乙酰化水平，促进P21的表达和阻滞细胞周期等，抑制白血病细胞的增殖、诱导其分化和促进其凋亡，另外，VPA与全反式维甲酸(ATRA)联合用药具有协同作用， 可明显提高ATRA的抗白血病作用(Leukemia 19: 1161-1168，2005)。目前，VPA作为一种有效的抗白血病药物正在进行临床试验。他米巴罗汀(Tamibarotene，AM80)是首个上市的维甲酸受体α (RARa)亚型选择性激动剂，临床主要用于治疗各种类型的复发或难治性急性早幼粒细胞白血病(APL) (Gan To Kagaku Ryoho 33 397-401，2006)，与全反式维甲酸(ATRA)相比，其具有更高的疗效、更低的耐药性等优点，但是，其毒副作用包括高甘油三酯血症、高胆固醇血症、皮疹、骨痛、维甲酸综合征和致畸胎作本文档来自技高网...

【技术保护点】
１．通式（Ｉ）所示的多靶点型他米巴罗汀衍生物：其中结构通式（Ｉ）中Ｒ为下面取代基之一：上述取代基中Ｒ１为碳原子数为２～６的二元醇残基、碳原子数为２～６的二元胺残基、乙醇胺残基、对苯二酚残基或者间苯二酚残基，Ｒ２为碳原子数为２～６的二元醇残基、碳原子数为２～６的二元胺残基或者乙醇胺残基。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：徐文方，边海勇，吴敬德，王学健，冯金红，
申请(专利权)人：潍坊博创国际生物医药研究院，
类型：发明
国别省市：37