具有二环部分的TRPV1香草酸受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术公开了式I化合物，其中Y是式A、B、C、D或E的基团，并且W、Q、n、R1、R2、R3、U1-U5、J和K具有说明书中所给出的含义。式I化合物是TRPV1拮抗剂并且可用作用于治疗疼痛和其它可通过抑制香草酸受体TRPV1改善的状况的药物组合物的活性成分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及特征在于ニ环部分的TRPVl拮抗剂以及，当可能时，其可药用盐及包含它们的制剂。本专利技术的药物组合物可用于治疗疼痛以及其它可通过抑制香草酸受体TRPVl缓解的状況。背景瞬时受体电位香草酸亚型I(TRPVl)是主要位于基础传入神经元上的离子通道的ー员。感觉神经元上TRPVl通过化学刺激(包括辣椒素和超强辣素)以及低pH(〈6)、热(>42° C)和核苷例如ATP的活化导致Ca2+和Na+离子通过通道流入，引起细胞的去机化和疼痛刺激的传送。与传统的抑制炎症(例如NSAID和C0X-2抑制剂)或阻止疼痛传送(例 如阿片类药物)的止痛药不同的是，TRPVl通道抑制剂g在通过阻断产生疼痛的受体来阻止疼痛。在患者中，TRPVl的表达在许多疼痛的炎性病症中是向上调节的。已经通过基因删除和药理学抑制实验证实了 TRPVl是疼痛的靶点。辣椒素和许多其它香草酸受体激动剂的辛辣性清楚地定义了 TRPVl是疼痛通道中的主要传感器。缺少TRPVl基因的两个拷贝的TRPVl小鼠的特征表现出完全不存在与炎症有关的热痛觉过敏，这表明了 TRPVl在疾病中的关键作用，并且提供了推动カ以开发选择性TRPVl拮抗剂作为与现有的治疗相比可能具有改善的副作用的新的疼痛治疗方法。已经识别了许多新的选择性和化学上明显不同的TRPVI拮抗剂，并且其中的ー些已经在疼痛的临床前模型中进行了评价。其中的ー些在啮齿动物的弗氏完全佐剂炎性疼痛模型中逆转了机械性痛觉过敏。另ー些在神经性疼痛模型、术后疼痛和癌症疼痛中表现出效果。这些数据为该方法用于治疗宽范围的人类疼痛状况提供了坚实的证据。在膀胱中，TRPVl被证明存在于各种细胞类型中，包括膀胱上皮、逼尿肌和纤维原细胞。有良好的证据表明膀胱上皮中的TRPVl是功能性的。辣椒素引起向内的电流，其与在膜片箝处理的人膀胱上皮细胞的DRG神经元中观察到的类似。此外，辣椒素在人膀胱上皮细胞培养物中诱导的钙摄取可被TRPVl拮抗剂阻断，这暗示着TRPVl的调节在感觉神经元和膀胱上皮细胞中是相似的。膀胱活动过度(OAB)是特征在于尿急(具有或不具有紧迫性尿失禁)的ー种综合征，通常伴有尿频和夜尿症，不存在可能解释该症状的其它病理学或代谢性状况。与主导OAB市场的仅作用于传出神经的抗毒蕈碱化合物不同，作用于感觉神经元或膀胱上皮的TRPVl拮抗剂在膀胱炎/膀胱活动过度的多种实验模型中是有效的，并且不会干扰健康动物中生理学容量诱导的膀胱收缩(VIVC)和膨胀。已证实柠檬酸以及刺激性化合物例如辣椒素在被传送至实验动物和人的肺时可以引起咳嗽，该证据与TRPVl-敏感性神经对气道超反应性和支气管收缩的作用相结合，导致了对靶向TRPVl以治疗一系列呼吸道疾病的可能性的较大兴趣。这些效果被认为是由感觉神经元和支配气道的传入迷走神经所高度表达的TRPVl对于咳嗽反射的关键作用所引起的。临床前研究现已证实了一系列TRPVl拮抗剂在啮齿动物模型中的止咳效果。干眼症是流泪和眼表面上皮细胞的慢性功能障碍。角膜渗透压的改变是细胞因子产生和眼睛炎症(它们是干眼症的主要原因)中的触发性关键事件。有证据表明，TRPVl信号在角膜上皮细胞中诱导促炎细胞因子的分泌，并且通过TRPVl拮抗剂可阻止角膜上皮细胞中超滲透压诱导的细胞因子产生。这些数据为TRPVl拮抗剂在干眼症治疗中的全身性和局部应用提供了强有力的理由。专利技术的描述本专利技术涉及式⑴的TRPVl抑制剂权利要求1.式⑴化合物2.权利要求I所述的化合物，其中Y是A、C或E且W和Q是NH，所述的化合物具有式(IA)、 (IB)或(IC)3.权利要求2所述的化合物，其中Rl和R2独立地是吡咯烷-I-基、哌啶-I-基、吗啉-4-基或2-( ニ甲基氨基)こ氧基。4.权利要求1、2或3所述的化合物，其选自 1-(4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 1-(2-氟-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 1-(2-氯-4-(三氟甲基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲I- (2- ( ニ甲基氨基)-4-(三氟甲基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2-(卩比咯烷-I-基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2-(哌啶-I-基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2-吗啉代苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-(三氟甲基)-2- (1H-1，2，4-三唑-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-氟苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-氯苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-氯-2- ( ニ甲基氨基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-氯-2-(吡咯烷-I-基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-氯-2-(哌啶-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 1-(4-( ニ甲基氨基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-(吡咯烷-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(4-(哌啶-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 1-(4-甲基苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 1-(2-(ニ甲基氨基)-4-甲基苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 1-(4-甲基-2-(哌啶-I-基)苄基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)-3-((吡啶-4-基)甲基)脲I-((6-氯吡啶-3-基)甲基)-3-(2，3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲I- (4-氯-2- (3-羟基吡咯烷-I-基)苄基)-3- (2，3- ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 1-(5-(三氟甲基-呋喃-2-基)-甲基)-3-(2,3-ニ氢-2-氧代-IH-苯并咪唑-4-基)脲 I-(2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)-3- 甲基]脲I-(2-氧代-I, 3- ニ氢苯并咪唑-4-基)-3- 甲基]脲 I- 甲基]-3- (2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 I-(2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)-3- 甲基]脲1-甲基]-3-(2-氧代-1，3-ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 1-甲基]-3-(2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 I-甲基]-3- (2-氧代-1，3- ニ氢苯并咪唑-4-基)脲 I--3-(2-氧代-1，3-本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·那普勒塔诺，M·特雷维萨尼，M·G·帕瓦尼，F·弗鲁塔罗罗，
申请(专利权)人：法梅斯特有限公司，
类型：
国别省市：