具有芷香酮亚结构的ＶＲ１香草素受体拮抗剂制造技术

本发明专利技术涉及式（Ⅰ）化合物，其中Ｙ、Ｒ、ｎ和Ｘ如说明书所定义，它们的制备方法和包含它们的药物组合物。式（Ⅰ）化合物抑制在炎症后痛觉过敏的发展中起关键作用的瞬时受体电位香草酸亚型１（ＴＲＰＶ１），因而它们可用作止痛和抗炎的药物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及香草素受体拮抗剂，特别是TRPV1拮抗剂。
技术介绍
瞬时受体电位香草酸亚型1 (TRPV1)在炎症后的痛觉过敏的发展中起关键作用；因而，TRPV1配体在临床上可用作镇痛和抗炎药。已知的TRPV1配体。其中，Retvanil(维甲酸的香草酰胺)是一种有效的激动剂1OMeBer. der Deutschen Chem. Gesellschaft， 70巻，1009-1012页中公开了下列化合物的合成WO 03/024920提到了维曱类在治疗关节炎和炎性皮肤病中的用途。C7^附.ZViflr附.5m//. 43(1) 100-107 (1995)中公开了特别是下列化合物:<formula>formula see original document page 5</formula>其中R是H且R，是H或曱基，以及它们的维甲酸活性(retinoidal activity)。WO 03/049702 、 JOC 48巻，第 1期，2005， 71-卯页和Neuropharmacology, 46巻，第1期，2004， 133-149页中公开了 N-芳基肉桂酰胺，其包含一个可表示为如下的基团其中A是被取代的芳基。这些化合物是香草素受体的拮抗剂并可用于治疗许多炎性病症。专利技术描述本专利技术涉及式(I)的TRPV1抑制剂<formula>formula see original document page 5</formula>(I)其中Y是下式的基团其中R，选自氢、卤素、羟基、(C广C6)烷基、(QrC6)链烯基、(C3-C6)炔基、(C广C6)烷氧基、(d-C6)烷基氨基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基或苯基氨基，其中的芳环任选地被一个或多个囟素、羟基、(Q-Ct)烷基、(C广C4)烷氧基和三氟甲基取代；R是甲基或氢；n是0或1;X选自苯基、吡咬基、萘基、会啉基和异奮啉基，其任选地被一个或多个选自卤素、羟基、(d-Ct)烷基、(d-C4)烷氧基和三氟曱基的基团取代;其中不包括下列化合物依据第一个优选的实施方案，本专利技术涉及式(I)化合物，其中n是0且X是5-异会啉基。其中，特别优选的是其中R是氢且Y是下式的基团的化合物其中R，如上文所定义，更优选地是氢、甲氧基或如上文所示的任选地被取代的苯氧基。式(I)化合物的实例如下(2J HV-(4-氯苯基)-3-(2,6，6-三甲基环己-l-烯基)丙烯酰胺；(2^)-7V-(4-氯千基)-3-(2，6，6-三曱基环己-l-烯基)丙烯酰胺；(2^)-yV-(异查"^"5-基)J-(2々々-三甲基环己-l-烯基)丙烯酰胺；(2J5)-iV-(4-氯苯基)-3-(2，6，6-三甲基环己-2-烯基)丙烯酰胺；(2J )-3-(2，6，6-三曱基环己-l-烯基)-iV-(萘-l-基)丙烯酰胺；(2E")-7V-(4-氯苯基)-3-(2，6，6-三甲基-3-苯氧基环己-l-烯基)丙烯酰胺；(2^)-A43-曱氧基苯基)-3-(2，6，6-三甲基环己-l-烯基)丙烯酰胺；6(2￡>^-(5-氯吡咬-2-基)-3-(2，6，6-三甲基环己-l-烯基)丙烯酰胺； (2^)-7V-(4-氯苯基)-3-(2，6，6-三甲基环己-l，3-二烯基)丙烯酰胺； (2"-7V-(4-(三氟甲基)苯基)-3-(2，6，6-三甲基环己-l-烯基)丙烯酰胺； (2^-3-(2,6，6-三甲基环己-l-烯基)-A4会淋-3-基)丙烯酰胺； (2"-3-(2,6，6-三甲基环己-l-烯基)-AH会淋-5-基)丙烯酰胺； (2^-A4异会啉-5-基)-3-(3-曱氧基-2，6，6-三甲基环己-l-烯基)丙烯酰胺； (2^)-7V-(异壹啉-5-基)-3-(2，6，6-三甲基-3-苯氧基环己-l-烯基)丙烯酰胺； (2￡>7\4异奮啉-5_基)-3-(3-(3-甲氧基苯基)-2，6，6-三甲基环己-l-烯基)丙 烯酰胺；(2^-3-(3-(4-氯苯氧基)-2，6，6-三甲基环己-l-烯基)-N-(异会啉-5-基)丙烯 酰胺；(2￡>3-(3-(4-氟苯氧基)-2，6，6-三甲基环己-l-烯基)-N-(异会啉-5-基)丙烯 酰胺；(2￡>3_(3-(3-氟苯氧基)-2，6，6-三甲基环己-l-烯基)-N-(异奮啉-S-基)丙烯 酰胺；(2^)-3-(3-(3，4-二氟苯氧基)-2，6，6-三甲基环己-l-烯基)-N-(异查啉-S-基) 丙烯酰胺。式(I)化合物可用常规方法制备，例如通过式(II)化合物Y O(")其中Y和R如上文所定义且使羧基适当地活化以进行酰胺化反应 与商购可得的式(III)化合物的反应来制备X(CH2)nNH2 (I")其中x如上文所定义。本专利技术将通过下列实施例和方案来阐明。实施例所有商购可得的化合物均购自Aldrich且未经进一步纯化直接使用。 反应进程通过硅胶薄层色谱(预涂覆F254 Merck板)监测，使用紫外灯检测 斑点并用KMn04水溶液显色。快速色i普使用Merck硅胶(230-240目)完成。 H-NMR语以TMS为内标通过Varian 400 MHz波语仪记录。质谱通过 Waters-Micromass ZMD波谱仪获得。熔点通过Buchi-Tottoli仪器确定且 未经校正。实施例1 (2^VN-(异奮啉-5-基)-3-(2,6，6-三甲基环己-l-烯基)丙烯酰胺Ia (方通过文献2中所述的卣仿反应用商购可得的P-芷香酮制备酸l。将l.Ommol (194 mg)的酸l溶于8 ml的无水DMF中。将EDCI(1.2当量，1.2 mmol， 230 mg)、 HOBt(1.2当量，1.2 mmol， 162 mg)和5-^J^异奮啉(1.2 当量，1.2 mmol, 173 mg)在0。C依次加入。在室温将反应混合液搅拌20 小时。减压蒸发溶剂并将残余物溶于50 ml乙酸乙酯中。用水(2 X 20 ml) 和饱和的氯化钠溶液(l X 10 ml)洗涤有才M目，经硫酸钠干燥并在真空下浓 缩。残余物粗品经柱色谱(珪胶，3/7乙酸乙酯/己烷随后用乙酸乙酯洗脱) 纯化，最后从乙醚中重结晶得到150mg浅褐色固体。收率=47%。 Mp:(乙 醚)131-133。C。 NMR (CDC13， 400 MHz) S 1.10 (6H， s)， 1.49 (2H， m)， 1.62 (2H， m)， 1.81 (3H， s)， 2.05 (2H， m)， 6.18 (1H， d)， 7.62 (2H， m)， 7.70 (2H， m)， 7.81 (1H， d)， 8.38 (1H， bs), 8.53 (1H, d， J = 5.6 Hz)， 9.25 (1H, s); [M+1321.7 (C21H24N20计算值320.43)。实施例2 (2i5VN-(异壹^-5-基)-3-(3-曱氧基-2,6,6-三甲基环己-l-烯基、丙烯 酰胺Ib (方案2) 制备例1(2^)-3-(3-曱氧基-2,6，6-三曱基环己-1-烯基)丙烯酸曱酯3的合成3将酯2 (8 mmol, 1.66 g)和N-溴代琥珀酰亚胺(l.l本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｙ是下式的基团　＊＊＊　其中：　Ｒ’选自氢、卤素、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）链烯基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基氨基、苯基、萘基、苯氧基、萘氧基或苯基氨基，其中的芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和三氟甲基取代；　Ｒ甲基或氢；　ｎ是０或１；　Ｘ选自苯基、吡啶基、萘基、喹啉基和异喹啉基，其任选地被一个或多个选自卤素、羟基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基和三氟甲基的基团取代；　其中不包括下列化合物：　＊＊＊。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：PG巴拉尔迪，PA博雷亚，P杰佩蒂，MG帕瓦尼，F弗鲁塔罗罗，M特雷维萨尼，
申请(专利权)人：法梅斯特有限公司，
类型：发明
国别省市：IT[意大利]