一种二（亚甲二氧基）联苯衍生化合物的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的工艺路线复杂的问题，提供一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，该方法包括在碱金属的硼氢化物和RCOOH的存在下，使式Ⅱ化合物与R′OH在密闭反应体系中进行反应，上述R选自C1～C3烷基、CH3-nXn基、CH3-nXnCH2-mYm基、CH3-nXnCH2-mYmCH2-pZp基,所述X、Y和Z各自独立地选自卤素。本发明专利技术巧妙的利用反应过程中生成的弱碱和含硼内酯活泼中间体体系，直接用醇完成了对含硼内酯活泼中间体的开环酯化反应,实现还原体系和醇解开环的完美结合，能够使反应一步完成，简化了生产工艺。

【技术实现步骤摘要】
一种二（亚甲二氧基）联苯衍生化合物的制备方法
本专利技术涉及一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，属于药物合成

技术介绍
双环醇(Bicyclol)是由中国医学科学院药物研究所自主研发的用于治疗慢性病毒性肝炎的国家一类化学新药，具有显著的保肝作用和一定的抗病毒活性，用于治疗慢性肝炎所致的氨基转移酶升高。双环醇的化学名为4,4’-二甲氧基-5,6,5’,6’-双(亚甲二氧基)-2-羟甲基-2’-甲氧羰基联苯，其结构式如下所示：目前，现有技术中双环醇或其衍生化合物(二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物)的制备方法主要有以下几种方法：如欧州专利申请(公开号：EP0353358A1)公开的一种双环醇的合成方法，其以联苯双酯为起始原料，经过碱性水解得到二羧酸，然后与乙酸酐反应得到酸酐衍生物，酸酐衍生物经硼氢化钠还原得到联苯醇酸，再经对甲苯磺酸处理得内酯衍生物，内酯在羧酸盐存在下与甲醇反应得到双环醇。该合成方法的反应方程式如下所示：该方法中最后一步采用甲醇和常规弱碱开环时对无水条件要求较高，且由于甲醇沸点的限制温度无法提升，造成开环收率低下，仅30％的转化率，开环不完全，得到的是内酯和双环醇的混合物，无法使用常规的结晶方法分离得到双环醇。又如日本专利申请(公开号：JP03153680A)公开一种双环醇的合成方法，采用联苯双酯经过常规碱水解，再用乙酸酐成酸酐，再经硼氢化钠还原得到内酯，再碱水解开环得到联苯醇酸，再用硫酸二甲酯甲基化羧基，得到双环醇。该合成方法的反应方程式如下所示：该方法最后需采用硫酸二甲酯为甲基化试剂，而硫酸二甲酯为剧毒品，且是基因毒性杂质，具有强致癌性，不适合工艺安全的需要,已经被多国禁止使用在药物的最后一步反应。
技术实现思路
本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提出一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，解决的问题是如何简化工艺步骤和提高收率的效果。本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，所述二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的结构式如下式Ⅰ所示：式中R′选自C1～C4烷基；优选，R′选自甲基或乙基；R"选自C1～C4烷基或者苯基；优选，R"选自甲基、乙基或苯基；该方法包括以下步骤：在碱金属的硼氢化物和RCOOH的存在下，使式Ⅱ化合物与R′OH在密闭反应体系中进行反应，得到相应的二(亚甲二氧基)联苯化合物式Ⅰ化合物；上述R选自C1～C3烷基、CH3-nXn基、CH3-nXnCH2-mYm基、CH3-nXnCH2-mYmCH2-pZp基,所述X、Y和Z各自独立地选自卤素，所述n为0～3的整数，m和p各自独立的为0～2整数；上述所述的C1～C3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基等；本专利技术的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，通过在反应体系中加入碱金属的硼氢化物和RCOOH，两者原位先发生反应生成碱金属的烷酰氧基硼氢化物(如醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾或醋酸硼氢化锂等)，所述烷酰氧基硼氢化物可以是单一成分，也可以是多元的烷酰氧基硼氢化物的混合物，它们能够还原酸酐得到含硼内酯活性中间体，再在醇和原位生成的弱碱作用下，直接开环得到相应的产物二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物，另外，本专利技术的反应体系是在密闭条件下进行，能够达到较高的反应温度，从而能够使反应更有利于一步完成。本专利技术的上述反应在一个体系内先还原后原位醇解，实现了选择性的还原体系和醇解开环的完美结合，能够使原本需要多步完成的反应一步完成，简化了生产工艺，巧妙地利用反应过程中原位生成的弱碱和含硼内酯活泼中间体体系,直接用醇完成了对含硼内酯活泼中间体的开环酯化反应，生成二(亚甲二氧基)联苯化合物，反应过程不需要用硫酸二甲酯或硫酸二乙酯等剧毒且基因毒性原料，本专利技术的方法也不需要像欧州专利申请(公开号：EP0353358A1)公开的先还原制成相应的醇酸中间体，然后酸催化生成内酯中间体等多步骤方法，减少了副产物的生成，并使原料的转化率和产物的收率均得到了提高。本专利技术的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法的反应机理可以通过以下反应式来解释(以硼氢化钠和醋酸为例)：在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述碱金属的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或几种。在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述卤素为氟或氯，如三氟乙酸或三氯乙酸等。由于主要参与反应的是羧酸根，所以不管卤素是一取代、二取代或三取代以及取代位置的变化，对反应并不会有太大的影响。作为进一步的优选，所述卤素为氟。在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述RCOOH选自醋酸或三氟乙酸。在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述碱金属的硼氢化物和RCOOH的摩尔比为1：1～5；所述式Ⅱ化合物与碱金属的硼氢化物的摩尔比为1：0.5～4，加入更多剂量的碱金属硼氢化物不会对反应有明显的促进作用，反而造成浪费和副产物的增多。在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述反应的温度为50℃～150℃。由于反应在高压釜等密闭体系中进行，能够使反应达到较到的温度，有利于反应的进行。作为进一步的优选，所述反应的温度采用程序升温的方式进行，即先使反应在50℃～60℃的条件下进行，再升温至100℃～150℃的条件下进行反应。采用该反应方式能够使反应更有利的进行，提高反应的转化率。在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，作为另一种实施方式，采用碱金属的C1～C3烷酰氧基硼氢化物代替碱金属的硼氢化物和RCOOH。由于采用碱金属的硼氢化物和RCOOH的反应体系，在反应过程中是先生成相应的碱金属的烷酰氧基硼氢化物，因此，直接采用碱金属的C1～C3烷酰氧基硼氢化物替换碱金属的硼氢化物和RCOOH的反应体系同样能够使反应进行，得到相应的产物，且其mol用量范围可以与用碱金属硼氢化物的用量范围相当。在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述碱金属的C1～C3烷酰氧基硼氢化物选自碱金属的一烷酰氧基硼氢化物、碱金属的二烷酰氧基硼氢化物和碱金属的三烷酰氧基硼氢化物中的一种或几种混合物。如三乙酰氧基硼氢化钠等。作为进一步的优选，所述碱金属的烷酰氧基硼氢化物选自醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾和醋酸硼氢化锂中的一种或几种。在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，所述R′OH既作为反应的原料，也作为反应的溶剂。因此，R′OH的用量可以根据实际需要进行调整，并不会影响反应的进行。在上述的二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法中，作为优选，所述反应结束后还包括后处理。后处理采用本领域常规的方法即可。作为进一步的优选，所述后处理包括淬灭、浓缩、碱洗和萃取过程。作为更进一步的优选，所述的后处理具体过程为：将反应结束后的反应液进行淬灭(如加水等进行淬灭)、过滤，收集滤液，然后，将得到的滤液进行浓缩除去溶剂，再加入碱性溶液碱化进行碱洗，再加入水不溶性有机溶剂进行萃取，分离，除去溶剂，得到相应的产物二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物。在上述所述的碱性溶液优选采用氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液、碳酸氢钠水溶液或碳酸氢钾水溶液等。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，所述二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的结构式如下式Ⅰ所示：式中R′选自C1～C4烷基；优选，R′选自甲基或乙基；R选自C1～C4烷基或者苯基；优选，R选自甲基、乙基或苯基；其特征在于，该方法包括以下步骤：在碱金属的硼氢化物和RCOOH的存在下，使式Ⅱ化合物与R′OH在密闭反应体系中进行反应，得到相应的二(亚甲二氧基)联苯化合物式Ⅰ化合物；上述R选自C1～C3烷基、CH3‑nXn基、CH3‑nXnCH2‑mYm基、CH3‑nXnCH2‑mYmCH2‑pZp基,所述X、Y和Z各自独立地选自卤素，所述n为0～3的整数，m和p各自独立地为0～2的整数；

【技术特征摘要】
1.一种二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的制备方法，所述二(亚甲二氧基)联苯衍生化合物的结构式如下式Ⅰ所示：式中R′选自C1～C4烷基；R"选自C1～C4烷基或者苯基；其特征在于，该方法包括以下步骤：在碱金属的硼氢化物和RCOOH的存在下，使式Ⅱ化合物与R′OH在密闭反应体系中进行反应，得到相应的二(亚甲二氧基)联苯化合物式Ⅰ化合物；上述R选自C1～C3烷基、CH3-nXn基、CH3-nXnCH2-mYm基、CH3-nXnCH2-mYmCH2-pZp基,所述X、Y和Z各自独立地选自卤素，所述n为0～3的整数，m和p各自独立地为0～2的整数；2.根据权利要求1所述二(亚甲二氧基)联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述碱金属的硼氢化物选自硼氢化钠、硼氢化钾和硼氢化锂中的一种或几种。3.根据权利要求1所述二(亚甲二氧基)联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述卤素为氟或氯。4.根据权利要求1所述二(亚甲二氧基)联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述RCOOH选自醋酸或三氟乙酸。5.根据权利要求1-4任意一项所述二(亚甲二氧基)联苯化合物的制备方法，其特征在于，所述碱金属的硼氢化物和RCOOH的摩尔比为1：1～1：5；所述式Ⅱ化合物与碱金属的硼氢化物的摩尔...

【专利技术属性】
技术研发人员：王海平，夏俊，罗建国，陈双荣，池骋，段兴隆，
申请(专利权)人：浙江东亚药业有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33