一种免疫调节剂缓释剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种免疫调节剂缓释剂及其制备方法。来那度胺缓释片，由缓释层和可选的速释层组成，其中，缓释层同时含有活性成分来那度胺和缓释骨架材料；速释层不含缓释骨架材料。本发明专利技术的来那度胺缓释片利用缓释骨架材料可缓慢均匀的释放药物，达到降低释放速度，推迟达峰时间，延长来那度胺的作用时间，提供均匀恒定的血药浓度。并且，本发明专利技术的来那度胺缓释片处方简单，具有优良的质量稳定性。制备工艺操作简单、无需特殊处理生产设备，生产成本低，有利于产品的批次放大的工业化生产。制备方法收率高，制粒和粉碎工序操作简单易行，中间物料稳定性好、流动性和可压性好、含量均匀性好，完全满足压片的要求，同时制得的片剂表面平整美观。

【技术实现步骤摘要】
一种免疫调节剂缓释剂及其制备方法
本专利技术涉及一种缓释制剂及其制备方法，特别涉及免疫调节剂来那度胺的缓释片及其制备方法。
技术介绍
来那度胺（Lenalidomide），化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，分子式C13H13N3O3，其分子量为259.2606，可溶于DMSO（100mg/ml），微溶于甲醇，乙醇，乙腈和水，需通过微粉化、形成强酸盐或加入增溶剂来提高其水溶性。来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS）和多发性骨髓瘤（MM），于2005年获FDA批准上市。来那度胺是新一代免疫调节剂的代表性药物，具有独特的双重作用机制。一方面，来那度胺有直接抗肿瘤的作用，它能抑制肿瘤细胞增殖并诱导肿瘤细胞死亡；另一方面，来那度胺可以激活免疫效应细胞，引起细胞因子的形成，增强免疫系统的功能。这两种作用结合起来具有很强的抗肿瘤作用。2013年，新基公司的新型免疫调节剂来那度胺（瑞复美）获得国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁发的进口药品许可证，被批准治疗至少接受过一次既往治疗的多发性骨髓瘤（MM）成年患者，为中国MM患者的治疗提供了新选择。目前国内外上市的来那度胺产品只有普通胶囊剂瑞复美®（Revlimid），由Celgene生产，目前已在全世界70个国家获批，治疗了近30万例多发性骨髓瘤患者。胶囊剂规格有5mg、10mg、15mg和25mg。来那度胺在体内吸收快而且半衰期（t1/2）短，平均半衰期在健康受试者为3小时，在MM或MDS患者为3～5小时。来那度胺在服用后在短时间内达到最高血峰浓度（Cmax），在健康受试者中为0.625～1.5h小时，在MM或MDS患者中为0.5～4.0小时。US7119106提供了来那度胺或其酸加成盐的药物组合物，以明胶溶液将甘露醇和乳糖混合物湿法制粒，然后与来那度胺及其它辅料压制成咀嚼片；或以淀粉糊作为粘合剂湿法制粒，然后压普通制片剂。CN101791288A提供了来那度胺普通口服固体制剂的制备方法，由来那度胺、预混粉、交联羧甲基纤维素钠以及硬脂酸镁组成，以聚维酮溶于无水乙醇作为粘合剂进行湿法制粒。预混粉为重量比2：3的乳糖与微晶纤维素混合物。作为一种免疫调节剂，来那度胺需要在体内以一定的浓度作用较长的时间才会起到良好的治疗效果。同时，来那度胺具有一定的毒性，一次性摄入较大的量有可能导致明显的毒副作用。因此瑞复美的推荐用法为每日一次，导致其在下次用药时来那度胺的血药浓度较低，影响治疗效果。因此，为了使来那度胺在治疗过程中保持一定浓度，缓释剂型是一种很好的解决方案，但因为存在技术难度，目前尚无来那度胺的缓释剂型产品上市。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供来那度胺缓释片其及其制备方法。本专利技术所采取的技术方案是：来那度胺缓释片，由缓释层和可选的速释层组成，其中，缓释层同时含有活性成分来那度胺和缓释骨架材料；速释层不含缓释骨架材料。作为本专利技术的进一步改进，缓释层的质量组成如下：来那度胺0.5%～25%缓释骨架材料5%～60%增溶剂0.5%～20%粘合剂1%～12%填充剂15%～80%助流剂0.1%～5%润滑剂0.2%～5%。优选的，缓释层的质量组成如下：来那度胺0.5%～15%缓释骨架材料5%～50%增溶剂0.5%～20%粘合剂1%～12%填充剂20%～70%助流剂0.3%～5%润滑剂0.4%～3.5%。更佳的，缓释层的质量组成如下：来那度胺2%～9%缓释骨架材料15%～45%增溶剂0.75%～20%粘合剂2%～11%填充剂20.0%～65.0%助流剂0.75%～5%润滑剂0.5%～3%。作为本专利技术的进一步改进，上述的缓释片中，速释层的质量组成如下：来那度胺5%～60%增溶剂0.5%～20%崩解剂1%～25%粘合剂1%～10%填充剂5%～80%助流剂0.1%～5%润滑剂0.2%～5%。优选的，速释层的质量组成如下：来那度胺5%～50%增溶剂0.5%～15%崩解剂3%～20%粘合剂1%～10%填充剂5%～80%助流剂0.3%～5%润滑剂0.4%～4%。更佳的，速释层的质量组成如下：来那度胺10%～50%增溶剂0.75%～10%崩解剂3%～18%粘合剂2%～8%填充剂7%～75%助流剂0.75%～5%润滑剂0.6%～3%。为了增加来那度胺的溶解度，可以添加增溶剂。优选的，上述缓释片中使用的增溶剂为泊洛沙姆(Poloxamer)、聚维酮、十二烷基硫酸钠、β-环糊精及其衍生物、聚乙二醇、聚山梨酯和聚氧乙烯脂肪酸酯中的一种或多种。粘合剂是能使粘性较小的或无粘性的物料粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体；崩解剂是消除因粘合剂或者高度压缩而产生的结合力，使功能成分迅速溶解吸收的辅料；填充剂是增加片剂的重量与体积，利于分剂量和成型的辅料；助流剂将可粘附在颗粒或粉末表面将粗糙表面的凹陷处填满，并将颗粒隔开，降低颗粒之间的摩擦力，从而改善颗粒的流动性；润滑剂是指压片时为了能顺利加料和出片，减少颗粒之间的摩擦、药片与冲模之间的摩擦，减少粘冲和增加片面的光滑美观而添加的一种物质。作为本专利技术的进一步改进，上述缓释片中使用的崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。作为本专利技术的进一步改进，上述缓释片中使用的填充剂选自微晶纤维素、磷酸氢钙、碳酸钙、可压性淀粉、环糊精、甘露醇、尤特奇、预胶化淀粉中的一种或多种；作为本专利技术的进一步改进，上述缓释片中使用的助流剂选自微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇、粉状纤维素中的一种或多种；所述润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌中的一种或多种。作为本专利技术的进一步改进，上述缓释片中使用的粘合剂选自聚维酮、羟丙甲基纤维素（3mPa·s-6mPa·s）、雅克宜、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、明胶、阿拉伯胶、预胶化淀粉中的一种或多种。作为本专利技术的进一步改进，缓释骨架材料为粘度3000mPa·s-120000mPa·s的羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚醋酸乙烯酯、脱乙酰壳聚糖中的一种或几种。作为本专利技术的进一步改进，每片来那度胺缓释片含有来那度胺15～35mg。作为本专利技术的进一步改进，缓释层和速释层中所含来那度胺的量之比为（5:1）～（1:2）。制备上述任一种来那度胺缓释片的方法，通过干法制粒法或湿法制粒法进行造粒得含药中间颗粒，再在压片机上压制成片剂，之后可选的对压制得到的片剂进行包衣处理。本专利技术的有益效果是：本专利技术的来那度胺缓释片利用缓释骨架材料可缓慢均匀的释放药物，达到降低释放速度，推迟达峰时间，延长来那度胺的作用时间，提供均匀恒定的血药浓度。并且，本专利技术的来那度胺缓释片处方简单，具有优良的质量稳定性。此外，所述来那度胺缓释片的制备方法具有工艺操作简单、无需特殊处理生产设备、生产成本低、适合工艺化生产、有利于产品的批次放大的工业化生产。同时所述制备方法收率高，制粒和粉碎工序操作简单易行，中间物料稳定性好、流动性和可压性好、含量均匀性好，完全满足压片的要求，同时制得的片剂表面平整美观。附图说明图1为实施例4的来那度胺缓释片（25mg）、实施例12的来那度胺缓释片（25mg）以及来市售那度胺胶囊（瑞复美，25mg）给药后，不同时间下血浆中本文档来自技高网...

【技术保护点】
来那度胺缓释片，所述缓释片由缓释层和可选的速释层组成，其中，缓释层同时含有活性成分来那度胺和缓释骨架材料；速释层不含缓释骨架材料。

【技术特征摘要】
1.来那度胺缓释片，所述缓释片由缓释层和可选的速释层组成，其中，缓释层同时含有活性成分来那度胺和缓释骨架材料；缓释层的质量组成如下：来那度胺0.5%～25%缓释骨架材料5%～60%增溶剂0.5%～20%粘合剂1%～12%填充剂15%～80%助流剂0.1%～5%润滑剂0.2%～5%；速释层不含缓释骨架材料，速释层的质量组成如下：来那度胺5%～60%增溶剂0.5%～20%崩解剂1%～25%粘合剂1%～10%填充剂5%～80%助流剂0.1%～5%润滑剂0.2%～5%；增溶剂为泊洛沙姆、聚维酮、β-环糊精及其衍生物、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇、聚山梨酯中的一种或多种；崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、干淀粉和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；缓释骨架材料为粘度3000mPa·s-120000mPa·s的羟丙基甲基纤维素、卡波姆、聚醋酸乙烯酯中的一种或几种；粘合剂选自聚维酮、预胶化淀粉、甲基纤维素、雅克宜中的一种或几种；填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、磷酸氢钙、可压性淀粉、预胶化淀粉、环糊精、碳酸钙中的一种或几种；其中，缓释层和...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘锋，赖树挺，
申请(专利权)人：广州帝奇医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：