一种福多司坦口服液及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种福多司坦口服液及其制备方法，所述福多司坦口服液包括福多司坦、金属离子化合物、酸碱调节剂和溶剂，其中福多司坦与金属离子通过螯合作用形成螯合物。其制备方法包括如下步骤：(1)将金属离子化合物与部分溶剂混合，搅拌至溶解；(2)将步骤(1)得到的溶液与福多司坦混合，搅拌至溶解，加入酸碱调节剂调节溶液的pH值；(3)将步骤(2)得到的溶液进行螯合反应，冷却，添加溶剂至目标量，得到所述福多司坦口服液。该口服液稳定性良好，其中的异构体杂质含量更低，解决了现有技术中福多司坦口服液存在的异构体杂质含量随时间延长而增加较快的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种福多司坦口服液及其制备方法
本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种福多司坦口服液及其制备方法，尤其涉及一种杂质含量低、稳定性好的福多司坦口服液及其制备方法。
技术介绍
福多司坦(Fudosteine)其结构中含封闭的巯基，在体内被代谢为活性的游离巯基衍生物而发挥生理活性作用。对咳嗽、慢性支气管炎、支气管扩张症、尘肺病、肺气肿、非定型抗酸菌症等疾患均有很强的祛痰效果。福多司坦有两种构型，两种互为手性对映体，手性药物对映体常具有不同的药理活性和毒性，并且在体内的代谢作用也往往不同。因此，手性药物大都须以光学纯的单一异构体形式应用于临床。发挥祛痰作用的是L-福多司坦，D-福多司坦无生物活性。因此为确保L-福多司坦质量和疗效，必须对制剂中D-福多司坦的含量进行控制。对于手性药物而言，处方及工艺研究的重点在于保证手性药物构型不变。手性药物构型的稳定情况也是手性药物制剂剂型选择时需要考虑的重要因素，如其稳定的pH范围，固态及液态下构型稳定情况，对光、热、空气等因素的稳定情况等。如果研究显示手性药物在溶液状态下构型不够稳定，可发生构型变化，则不宜选择注射剂、口服溶液等液体剂型。但口服溶液与口服固体制剂相比，具备可灵活调节剂量、对于吞咽困难的患者依从性良好等优点。因此如何改善口服溶液中手性药物的构型稳定性是目前面临的难题。福多司坦口服液处方筛选及工艺研究的重点是通过选择适宜的辅料和工艺条件，避免或减少加工制备、储存过程中L-福多司坦构型转变到D-福多司坦。CN1259910中提出福多司坦的水溶液会随时间而变色并产生沉淀，同时发现糖浆制剂中加入常用的甜味剂如葡萄糖和蔗糖，会与福多司坦反应而使溶液褐变，故该专利通过调节溶液pH至酸性及使用糖醇、海藻糖或高甜度的甜味料，获得一种长期保存条件下不变色、无沉淀且易于服用福多司坦液体制剂。CN101152172中以糖类和/或糖醇物质作为填充剂，获得一种稳定不易变色的口服固体组合物。CN109925300中记载现有口服技术中使用糖类、纤维素类、糖醇类作为填充剂而导致产品易变色，会影响到质量，该专利提供了一种福多司坦雾化吸入溶液制剂，其处方中几乎不添加填充剂辅料，同时加入金属螯合剂减少金属离子对产品质量的影响，从而改善产品的稳定性。上述三个专利提供的方案虽然均有关注福多司坦制剂产品的稳定性，但未关注到产品在保存过程中异构体杂质的增长的问题。CN105246462中提出可通过使用特定条件下的喷雾干燥法制备化合物及其盐的无菌粉末形式，该方法通常在热气流中进行，工艺过程极为快速，限制了产品分解包括外消旋化。该专利技术制备的无菌粉末仅在使用时才溶于注射用溶剂中，并未解决溶剂状态下福多司坦异构体杂质的增长问题。US9700629中提出通过培养可生产特定构型化合物的微生物，来获得高浓度的特定构型化合物，并具有长期储存稳定性。该专利技术缺陷在于微生物培养周期长，工作量大且繁琐，易受多种外部条件影响，且制成的制剂产品中可能存在微生物超标的风险。部分文献公开技术中，也有通过与中强酸或强酸形成盐来稳定化合物构型，例如1，4-丁二磺酸，α-甲苯磺酸和硫酸等。该法需要在原料药阶段引入酸式盐，增加了生产成本，且在原料药生产阶段可能由于工艺路线的选择而引入具有磺酸酯基团的毒性杂质，增加制剂产品开发的工作量以及影响产品的质量。
技术实现思路
针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种福多司坦口服液及其制备方法，尤其提供一种杂质含量低、稳定性好的福多司坦口服液及其制备方法。为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：一方面，本专利技术提供一种福多司坦口服液，所述福多司坦口服液包括福多司坦、金属离子化合物、酸碱调节剂和溶剂，其中福多司坦与金属离子通过螯合作用形成螯合物。本专利技术所涉及的福多司坦口服液中福多司坦可与金属离子形成螯合物，利用福多司坦分子与金属离子形成空间螯合，达到稳定福多司坦空间结构的作用，降低光学异构体之间的转化，提高化合物的空间稳定性；并配合酸碱调节剂和溶剂，使该口服液稳定性良好，其中的异构体杂质含量更低，解决了现有技术中福多司坦口服液存在的异构体杂质含量随时间延长而增加较快的问题。王返里等人在《微量元素氨基酸螯合物研究进展》中指出，一种化合物与金属离子鳌合形成环状化合物或螯合物后，使得分子量大大增加，需在肠道内经水解才易穿透细胞膜被吸收，可能导致化合物的吸收窗口变窄。但本专利技术意外地发现添加金属离子形成螯合物并未影响福多司坦的体内生物利用度。优选地，所述福多司坦的构型为L型。优选地，所述福多司坦在所述福多司坦口服液中的质量百分含量为1-10％，例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。所述福多司坦在所述口服液中的质量百分含量特定选择为1％-10％，可以使得该口服液的稳定性更优。优选地，所述金属离子化合物中的金属离子包括锌离子、钙离子、镁离子、亚铁离子或锰离子中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如锌离子和钙离子的组合、镁离子和亚铁离子的组合、亚铁离子和锰离子的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。优选钙离子和/或镁离子。优选地，所述金属离子化合物为金属离子盐，形成金属离子盐的阴离子包括乙酸根、碳酸根、氯离子、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、硫酸根或硼酸根中的任意一种或至少两种的组合。所述至少两种的组合例如乙酸根和碳酸根的组合、氯离子和硝酸根的组合、硝酸根和亚硝酸根的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，所述酸碱调节剂包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、抗坏血酸、乳酸、葡萄糖酸、磷酸、富马酸、醋酸、琥珀酸、磷酸氢二钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合；所述至少两种的组合例如柠檬酸和柠檬酸钠的组合、磷酸氢二钠和磷酸二氢钠的组合等，其他任意的组合方式均可选择，在此便不再一一赘述。优选地，所述酸碱调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、醋酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸盐或乙酸钠中的任意一种或至少两种的组合。优选地，所述福多司坦与金属离子化合物的摩尔比(1-3):1，例如1:1、1.5:1、2:1、2.5:1或3:1等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。所述福多司坦与金属离子化合物的摩尔比特定选择为(1-3):1，是因为在该比例范围下可以使得该口服液的稳定性更优。优选地，所述福多司坦口服液的pH值为3.0-4.5，例如pH＝3.0、pH＝3.2、pH＝3.5、pH＝3.8、pH＝4.0或pH＝4.5等，上述数值范围内的具体点值均可选择，在此便不再一一赘述。所述福多司坦口服液的pH值特定选择为3.0-4.5，是因为在该pH范围下可以使得该口服液的稳定性更优。优选地，所述溶剂包括水或含醇水溶液。优选本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种福多司坦口服液，其特征在于，所述福多司坦口服液包括福多司坦、金属离子化合物、酸碱调节剂和溶剂，其中福多司坦与金属离子通过螯合作用形成螯合物。/n

【技术特征摘要】
1.一种福多司坦口服液，其特征在于，所述福多司坦口服液包括福多司坦、金属离子化合物、酸碱调节剂和溶剂，其中福多司坦与金属离子通过螯合作用形成螯合物。


2.如权利要求1所述的福多司坦口服液，其特征在于，所述福多司坦的构型为L型；
优选地，所述福多司坦在所述福多司坦口服液中的质量百分含量为1-10％。


3.如权利要求1或2所述的福多司坦口服液，其特征在于，所述金属离子化合物中的金属离子包括锌离子、钙离子、镁离子、亚铁离子或锰离子中的任意一种或至少两种的组合；优选钙离子和/或镁离子；
优选地，所述金属离子化合物为金属离子盐，形成金属离子盐的阴离子包括乙酸根、碳酸根、氯离子、硝酸根、亚硝酸根、磷酸根、硫酸根或硼酸根中的任意一种或至少两种的组合。


4.如权利要求1-3中任一项所述的福多司坦口服液，其特征在于，所述酸碱调节剂包括柠檬酸、酒石酸、苹果酸、延胡索酸、抗坏血酸、乳酸、葡萄糖酸、磷酸、富马酸、醋酸、琥珀酸、磷酸氢二钠、富马酸一钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、硫酸钙、乳酸钙、乙酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾或氢氧化钠中的任意一种或至少两种的组合；
优选地，所述酸碱调节剂为柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸、醋酸、柠檬酸钠、柠檬酸钾、磷酸盐或乙酸钠中的任意一种或至少两种的组合。


5.如权利要求1-4中任一项所述的福多司坦口服液，其特征在于，所述福多司坦与金属离子化合物的摩尔比为(1-3):1；
优选地，所述福多司坦口服液的pH值为3.0-4.5；
优选地，所述溶剂包括水或含醇水溶液。


6.如权利要求1-5中任一项所述的福多司坦口服液，其特征在于，所述福多司坦口服液还包括药学上可接受的辅料；
优选地，所述辅料包括抑菌剂、甜味剂、色素或香精中的任意一种或至少两种的组合。

【专利技术属性】
技术研发人员：刘锋，谭晓峰，罗雪仪，苏文瑜，金迪华，梁文伟，
申请(专利权)人：广州帝奇医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44