用于蛋白质制剂的赋形剂化合物制造技术

本文公开了稳定性增强的制剂，其包括治疗性蛋白质和稳定性改善量的稳定性赋形剂，其中所述稳定性改善的制剂的特征在于与对照制剂相比具有改善的稳定性参数，所述对照制剂除了缺乏稳定性赋形剂以外，在其他方面与所述稳定性改善的制剂是相同的。本文进一步公开了改善治疗性制剂的稳定性或改善蛋白质相关过程参数的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于蛋白质制剂的赋形剂化合物相关申请本申请要求2018年3月7日提交的美国临时申请序列号62/639,950和2018年6月1日提交的美国临时申请号62/679,647的权益。每个以上申请的全部内容以引用方式并入本文。
本申请整体涉及具有稳定赋形剂的生物聚合物制剂，例如蛋白质制剂。
技术介绍
生物聚合物可用于治疗性或非治疗性目的。基于生物聚合物的治疗剂(诸如包括蛋白质、抗体或酶的制剂)广泛用于治疗疾病中。非治疗性生物聚合物(诸如包括酶、肽或结构蛋白的制剂)在非治疗性应用(诸如家庭、营养、商业和工业用途)方面具有效用。蛋白质生物聚合物的治疗性和非治性疗用途是特别令人感兴趣的。蛋白质是复杂的生物聚合物，每种都有独特的折叠3D结构和表面能图(疏水性/亲水性区域和电荷)。在浓缩的蛋白质溶液中，这些大分子可以复杂的方式强烈相互作用甚至互锁，具体取决于它们的确切形状和表面能分布。具有强特异性相互作用的“热点”导致蛋白质聚集，从而增加溶液粘度。为了解决这些问题，在生物治疗制剂中使用了许多赋形剂化合物，旨在通过阻止局部相互作用和聚集来降低溶液粘度。这些工作通常根据经验进行个性化定制，有时会通过计算机(insilico)模拟进行指导。可以提供赋形剂化合物的组合，但是必须根据经验并逐案地再次优化这种组合。用于治疗性应用中的生物聚合物(诸如蛋白质)必须配制成允许它们引入体内以用于治疗疾病。例如，有利的是在某些情况下通过皮下(SC)或肌内(IM)途径递送抗体和蛋白质/肽生物聚合物制剂，而不是通过静脉内(IV)注射施用这些制剂。虽然为了使用SC或IM注射来实现较好的患者依从性和舒适性，注射器中的液体体积通常限于2至3mL，并且制剂的粘度通常低于约20厘泊(cP)，以便制剂可使用常规医疗装置和小口径针头来递送。但是这些递送参数并不总是非常符合所递送的制剂的剂量要求。例如，抗体可能需要以高剂量水平递送以发挥其预期的治疗效果。使用受限的液体体积来递送高剂量水平的抗体制剂可能需要递送媒介物中的抗体浓度较高，有时超过150mg/mL的水平。在此剂量水平下，蛋白质溶液的粘度-对-浓度曲线超出其线性-非线性过渡时期，使得制剂的粘度随着浓度增加而显著上升。然而，增加的粘度与标准SC或IM递送系统是不相容的。基于生物聚合物或基于蛋白质的治疗剂的溶液也易于出现稳定性问题，诸如沉淀、碎裂(fragmentation)、氧化、脱酰胺、浑浊(hazing)、乳光、变性和凝胶形成即可逆或不可逆的聚集。稳定性问题限制了溶液的保质期或者需要特殊处理。一种生产用于注射的蛋白质制剂的方法是将治疗性蛋白质溶液转化成可被重构以形成适于SC或IM递送的悬浮液的粉末。冻干是生产蛋白质粉末的标准技术。冷冻干燥、喷雾干燥以及甚至沉淀、随后进行的超临界流体萃取已经用来产生用于后续重构的蛋白质粉末。粉末状悬浮液在再溶解之前的粘度低(与相同总剂量下的溶液相比)，并且因此可适于SC或IM注射，前提条件是颗粒足够小以适合通过针头。然而，存在于粉末中的蛋白质晶体具有触发免疫应答的固有风险。再溶解之后的不确定的蛋白质稳定性/活性引起另外的顾虑。本领域仍需要生产用于治疗性目的的低粘度蛋白质制剂同时避免由蛋白质粉末悬浮液引入的限制的技术。更复杂的抗体制剂，例如抗体-药物缀合物(ADC)，特别容易受到粘度和稳定性问题的影响。ADC通过化学接头将小分子药物与单克隆抗体(mAb)连接；所述mAb靶向异常“靶细胞”上的特定抗原，而所述小分子药物对该靶细胞具有特定作用。当mAb与靶细胞抗原接触时，其及其附着的药物会被细胞摄取并进入细胞内部。在细胞内部，mAb和/或接头被分解，释放出药物以对细胞发挥其生物学作用。通常，该药物是化学治疗剂，其毒性太大而不能全身释放。ADC使化学疗法与作为靶标的癌细胞直接接触。小分子与mAb的这种结合会加剧影响治疗性蛋白质制剂的粘度和稳定性问题。有效载荷化合物通常是疏水性小分子，随着药物-抗体比例的增加，其可对较大ADC的稳定性、溶解性和溶液相互作用特性产生重大影响。制剂中的高盐浓度可增加ADC复合物之间的疏水性相互作用，从而使得ADC的溶解度对盐作用更为敏感(相比于未结合的抗体)。ADC溶液的处理或存储可引起ADC种类的聚集或沉淀，尤其是在药物与抗体之比(DAR)高的情况下。药物结合也可影响mAb的构象稳定性，尤其是其Fc结构域。此外，药物结合还可能降低mAb上的净表面电荷，从而影响ADC的溶解度。除了上述蛋白质的治疗性应用之外，生物聚合物(诸如酶、肽和结构蛋白)可用于非治疗性应用。这些非治疗性生物聚合物可由许多不同的途径产生，例如来源于植物来源、动物来源或由细胞培养物产生。非治疗性蛋白质可作为颗粒或粉末材料或作为溶液或分散体(通常于水中)来生产、运输、储存和处理。用于非治疗性应用的生物聚合物可为球状或纤维状蛋白质，并且这些材料的某些形式可具有有限的水中溶解度或在溶解后表现出高粘度。这些溶液特性可对非治疗性材料的配制、处理、储存、泵送和性能提出挑战，因此需要降低粘度并改善非治疗性蛋白质溶液的溶解度和稳定性的方法。在本领域中仍然需要一种真正普遍的方法来降低蛋白质制剂中的粘度和/或改善其稳定性，特别是在高蛋白质浓度下。本领域另外需要在保存蛋白质的活性的同时实现所述降粘。还期望使降粘系统适应于与具有可调的和持续的释放曲线的制剂一起使用，并且适应于与适于贮库注射的制剂一起使用。另外，期望改进生产蛋白质和其他生物聚合物的方法。
技术实现思路
在实施方案中，本文公开了包括蛋白质和赋形剂化合物的液体制剂，所述赋形剂化合物选自由以下组成的组：受阻胺、阴离子芳族化合物、官能化氨基酸、寡肽、短链有机酸和低分子量脂族多元酸，其中所述赋形剂化合物以降粘的量添加。在实施方案中，所述蛋白质为聚乙二醇化蛋白质，并且所述赋形剂为低分子量脂族多元酸。在实施方案中，所述制剂为药物组合物，并且治疗性制剂包括治疗性蛋白质，其中所述赋形剂化合物为药学上可接受的赋形剂化合物。在实施方案中，所述制剂为非治疗性制剂，并且所述非治疗性制剂包括非治疗性蛋白质。在实施方案中，所述降粘的量将所述制剂的粘度降低至比对照制剂的粘度小的粘度。在实施方案中，制剂的粘度比对照制剂的粘度小至少约10％，或者比对照制剂的粘度小至少约30％，或者比对照制剂的粘度小至少约50％，或者比对照制剂的粘度小至少约70％，或者比对照制剂的粘度小至少约90％。在实施方案中，粘度小于约100cP，或者小于约50cP，或者小于约20cP，或者小于约10cP。在实施方案中，赋形剂化合物的分子量<5000Da，或<1500Da或<500Da。在实施方案中，制剂含有至少约25mg/mL的蛋白质，或至少约100mg/mL的蛋白质，或至少约200mg/mL的蛋白质，或至少约300mg/mL的蛋白质。在实施方案中，制剂包括介于约5mg/mL至约300mg/mL之间的赋形剂化合物，或者包括介于约10mg/mL至约200mg/mL之间的赋形剂化合物，或者包括介于约20mg/mL至约100mg/mL之间，或本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种稳定性增强的制剂，其包括治疗性蛋白质和稳定性改善量的稳定性赋形剂，其中所述稳定性增强的制剂的特征在于，与对照制剂相比，具有改善的稳定性参数，所述对照制剂除了缺乏稳定性赋形剂以外，在其他方面与所述稳定性增强的制剂是相同的。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180307 US 62/639,950;20180601 US 62/679,6471.一种稳定性增强的制剂，其包括治疗性蛋白质和稳定性改善量的稳定性赋形剂，其中所述稳定性增强的制剂的特征在于，与对照制剂相比，具有改善的稳定性参数，所述对照制剂除了缺乏稳定性赋形剂以外，在其他方面与所述稳定性增强的制剂是相同的。


2.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述治疗性蛋白质是抗体。


3.如权利要求2所述的稳定性增强的制剂，其中所述抗体是抗体-药物缀合物。


4.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂是受阻胺化合物。


5.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定赋形剂是阴离子芳族化合物。


6.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂是官能化氨基酸化合物。


7.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂是寡肽。


8.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂是短链有机酸。


9.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂是低分子量多元酸。


10.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂是二酮化合物或砜化合物。


11.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂是两性离子化合物。


12.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂是具有氢键元素的拥挤剂。


13.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂以约1mM至约500mM的量添加。


14.如权利要求13所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂以约5mM至约250mM的量添加。


15.如权利要求14所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂以约10mM至约100mM的量添加。


16.如权利要求15所述的稳定性增强的制剂，其中所述稳定性赋形剂以约5mg/mL至约50mg/mL的量添加。


17.如权利要求1所述的稳定性增强的制剂，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·S·索内，P·胡思里奇，R·P·马奥尼，S·奈克，T·坦瑞，R·C·波蒂拉，D·G·格林，
申请(专利权)人：改进生物制品有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US