一种缓释滴眼液及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种缓释滴眼液及其制备方法，包括缓释药物和用于分散缓释药物的分散液，该缓释药物由眼部用药和缓释载体构成，该缓释载体为复合纳米材料，包含纳米粒子和连接于纳米粒子外部的表面功能修饰层；纳米粒子之间形成若干连通空隙，用于负载或输送所述的眼部用药；表面功能修饰层通过与纳米粒子的连接或断开，控制其所负载的眼部用药的释放和扩散速率。依靠复合纳米材料的层状结构的连通空隙及表面功能修饰层，在载体材料逐渐降解过程中实现所负载药物的平稳释放。该缓释滴眼液制备方法简单、成本低廉、能高效平稳释放药物，便于长期稳定存储；患者可以根据自身病情简单且方便使用；该缓释滴眼液技术可以对眼表、泪道以及眼内给药。

【技术实现步骤摘要】
一种缓释滴眼液及其制备方法
本专利技术属于生物医药
，涉及一种缓释滴眼液及其制备方法。
技术介绍
眼部疾病的局部治疗以滴加眼药水为主，然而常规眼药水的生物利用率非常有限，95％以上的药物不能进入眼内，且进入体循环的药物还会造成一定的不良反应，因此提高眼药水的生物利用率非常重要。另一方面，长期频繁的眼表给药还会导致患者依从性变差，只有31％-67％的患者能够坚持使用12个月，从而严重影响治疗效果。然而，眼部疾病的治疗，尤其是慢性眼病的治疗，往往最后会进入一种迁延不断治疗和复发的状态。因此，眼药水的生物利用率和患者依从性都亟待提高。缓释给药为眼部疾病的有效治疗提供了一种全新的思路。缓释制剂能明显延长药物作用时间，减少给药次数，维持稳定的药物浓度，既保证了眼部疾病治疗需要，又避免了大剂量药物对眼睛造成的局部毒性，可以显著减少不良反应，提高患者依从性。大量研究表明，缓释制剂可以很好地满足眼部疾病的长期治疗，然而眼部生理结构特殊，给药方式受限，眼部缓释给药往往需要一定的保障条件，稍显复杂的给药方法会给患者带来诸多不便。如何将药物有效性和给药便利性结合起来，构建出方便有效的缓释滴眼液一直是研究的热点。就缓释滴眼液而言，目前常用具有良好生物相容性的聚合物增稠滴眼液，以增加药物在眼表的停留时间，如专利201710654331.0，201410369170.7，200410064366.1，201510981480.9，201711214786.7，200910162523.5等；或者通过温度敏感或静电相互作用形成原位凝胶，如专利200510095133.2，201611016165.3，201010148516.2等；纳米粒子负载药物的专利报道仅有少数，如专利201410246481.4等。到目前为止，还没有合适的缓释滴眼液用于临床。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术拟提供一种缓释滴眼液及其制备方法，以期显著提高药物的生物利用率和患者依从性。为了实现上述目的，本专利技术提供了一种缓释滴眼液，其包括缓释药物和用于分散所述缓释药物的分散液，所述的缓释药物由眼部用药和缓释载体构成，所述缓释载体为复合纳米材料，包含纳米粒子和连接于纳米粒子外部的表面功能修饰层；所述的纳米粒子之间形成若干连通空隙，用于负载或输送所述的眼部用药；所述的表面功能修饰层通过与纳米粒子的连接或断开，控制其所负载的眼部用药的释放和扩散速率。可选的，所述的纳米粒子构成多层层状纳米结构(单个的纳米粒子呈片状)，层间留置有用于稳定负载药物的若干空隙。所述的复合纳米材料内部的纳米粒子包含大量连通孔隙，用于负载和输送药物；外部的表面功能修饰层连接内部的纳米粒子，并控制所负载药物的释放和扩散速率。复合纳米材料内部和表面的微观孔隙(多个片状纳米粒子组装在一起就可能形成内部孔隙和表面孔隙)是相互连通的，允许物质通过，包括水分子向缓释药物内部的扩散，以及药物分子和复合纳米材料降解产物的扩散排出；可依据所负载药物的物理化学性质和给药要求来调节表面功能修饰层，以实现更好的药物缓释效果。药物物理化学性质包括分子量、水溶性、荷电性和渗透性等。具体给药要求包括药物释放模式、给药周期和药物体内半衰期等；对于一定的缓释体系，其药物释放模式是确定的，或匀速释放，或先快后慢，或先慢后快，或出现更复杂的快慢交替模式；对于需要给药周期长或者半衰期短的药物的输送，需要在一定的释放模式下增加缓释系统中药物的负载量，并调节微观载体材料更慢降解，以实现更长时间的药物平稳释放，或更少的药物损失(失效)。可选的，所述的纳米粒子选择金属氢氧化物纳米粒子或蒙脱土纳米粒子。纳米粒子构成多层层状纳米结构，层间留有大量空隙，可以稳定负载药物。所述的金属氢氧化物纳米粒子内部纳米层中富含金属阳离子，使纳米粒子具有多余的正电荷，可以与荷负电的药物或聚合物发生静电相互作用，负载药物或吸附固定聚合物；所述的蒙脱土纳米粒子内部包含纳米厚度的带负电的硅酸盐片层，使纳米粒子具有多余的负电荷，可以与荷正电的药物或聚合物发生静电相互作用，负载药物或吸附固定聚合物。特别的，纳米粒子的大小介于10-300nm之间；更特别的，纳米粒子的大小介于20-200nm。在本专利技术中，用载体材料负载药物，具有如下作用：在给药初期，药物储备充足，此时药物被载体材料束缚，可以避免药物突然大量释放；随着给药过程持续进行，可降解载体材料逐渐降解；在给药后期，药物储备较少，此时可降解载体材料基本降解，解除了对药物的束缚，能保证足够药物释放；采用可降解载体材料负载药物有利于形成稳定的药物浓度。可选的，所述的表面功能修饰层的材料选择聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯，聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙二醇的嵌段共聚物，壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸钠、明胶、胶原、聚氨基酸、蛋白质中的任意一种，或者任意两种以上的混合物。可选的，所述的表面功能修饰层通过物理吸附作用连接到纳米粒子表面或者纳米粒子内限定所述空隙的内壁；所述的表面功能修饰层，对内，稳定负载药物并控制药物释放和扩散；对外，通过同性相斥作用保持载体材料在分散液中的均匀分散，通过伪装效应避免载体材料在体内输送过程中被免疫系统清除，通过生物分子特异性识别促进载药纳米粒子向眼内目标组织或细胞的靶向给药。可选的，所述的缓释载体负载的眼部用药选择如下药物的一种或几种：(1)眼表常用抗生素及抗炎药，其包含如下药物的任意一种或几种：喹诺酮类抗生素；氨基糖苷类抗生素；四环素类抗生素；大环内酯抗生素；皮质类固醇药；非类固醇抗炎药；非穿透性类固醇；游离酸类固醇；抗组胺药；(2)抗青光眼药物，其包含如下药物的任意一种或几种：β-肾上腺能受体阻滞剂；α-肾上腺能受体激动剂；碳酸酐酶抑制剂；前列腺素和前列腺素类似物；(3)免疫调节药物，其包含如下药物的任意一种或几种：环孢霉素，他克莫司，小分子整联蛋白拮抗剂，整合素拮抗剂；(4)眼用营养类药物，其包含如下药物的任意一种或几种：维生素，脂肪酸，脂肪醇，鲸蜡醇，硬脂醇；所述的脂肪酸优选长链脂肪酸；(5)抗代谢药物，其包含：丝裂霉素C和/或5-氟尿嘧啶。可选的，所述的喹诺酮类抗生素选自由诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星组成的群组；所述的氨基糖苷类抗生素选自由链霉素、卡那霉素、妥布霉素、新霉素、大观霉素、庆大霉素、西索霉素、小诺霉素、阿米卡星、奈替米星组成的群组；所述的四环素类抗生素选自由四环素、金霉素、土霉素、多西环素、美他环素、强力霉素、米诺环素组成的群组；所述的大环内酯抗生素选自由阿奇霉素、红霉素组成的群组；所述的皮质类固醇药选自由氟米龙、地塞米松、强的松、氢化可的松、氯替泼诺组成的群组；所述的β-肾上腺能受体阻滞剂选自由噻吗洛尔、卡替洛尔、左布诺洛尔、倍他洛尔组成的群组；所述的α-肾上腺能受体激动剂选自由可乐定、溴莫尼定、甲基多巴组成的群组；所述的碳酸酐酶抑制剂选自由多佐胺、或布林佐胺组成的群组；所本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缓释滴眼液，其特征在于，包括缓释药物和用于分散所述缓释药物的分散液，所述的缓释药物由眼部用药和缓释载体构成，所述缓释载体为复合纳米材料，包含纳米粒子和连接于纳米粒子外部的表面功能修饰层；所述的纳米粒子之间形成若干连通空隙，用于负载或输送所述的眼部用药；所述的表面功能修饰层通过与纳米粒子的连接或断开，控制其所负载的眼部用药的释放和扩散速率。/n

【技术特征摘要】
1.一种缓释滴眼液，其特征在于，包括缓释药物和用于分散所述缓释药物的分散液，所述的缓释药物由眼部用药和缓释载体构成，所述缓释载体为复合纳米材料，包含纳米粒子和连接于纳米粒子外部的表面功能修饰层；所述的纳米粒子之间形成若干连通空隙，用于负载或输送所述的眼部用药；所述的表面功能修饰层通过与纳米粒子的连接或断开，控制其所负载的眼部用药的释放和扩散速率。


2.如权利要求1所述的缓释滴眼液，其特征在于，所述的纳米粒子构成多层层状纳米结构，层间留置有用于稳定负载药物的若干空隙。


3.如权利要求1所述的缓释滴眼液，其特征在于，所述的纳米粒子选择金属氢氧化物纳米粒子或蒙脱土纳米粒子。


4.如权利要求1所述的缓释滴眼液，其特征在于，所述的表面功能修饰层的材料选择聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸羟乙酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乳酸-羟基乙酸共聚物与聚乙二醇的嵌段共聚物，壳聚糖、海藻酸钠、透明质酸钠、明胶、胶原、聚氨基酸、蛋白质中的任意一种，或者任意两种以上的混合物。


5.如权利要求1所述的缓释滴眼液，其特征在于，所述的表面功能修饰层通过物理吸附作用连接到纳米粒子表面或者纳米粒子内限定所述空隙的内壁；所述的表面功能修饰层，对内，稳定负载药物并控制药物释放和扩散；对外，通过同性相斥作用保持载体材料在分散液中的均匀分散，通过伪装效应避免载体材料在体内输送过程中被免疫系统清除，通过生物分子特异性识别促进载药纳米粒子向眼内目标组织或细胞的靶向给药。


6.如权利要求1所述的缓释滴眼液，其特征在于，所述的缓释载体负载的眼部用药选择如下药物的一种或几种：
(1)眼表常用抗生素及抗炎药，其包含如下药物的任意一种或几种：喹诺酮类抗生素；氨基糖苷类抗生素；四环素类抗生素；大环内酯抗生素；皮质类固醇药；非类固醇抗炎药；非穿透性类固醇；游离酸类固醇；抗组胺药；
(2)抗青光眼药物，其包含如下药物的任意一种或几种：β-肾上腺能受体阻滞剂；α-肾上腺能受体激动剂；碳酸酐酶抑制剂；前列腺素和前列腺素类似物；
(3)免疫调节药物，其包含如下药物的任意一种或...

【专利技术属性】
技术研发人员：孙兴怀，孙建国，吴继红，张圣海，赵玉瑾，杨金玲，
申请(专利权)人：复旦大学附属眼耳鼻喉科医院，
类型：发明
国别省市：上海;31