一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种难溶性药物口服缓释组合物，特别适用于低剂量难溶性药物，所述口服缓释组合物包含缓控释颗粒和凝胶骨架两部分，其中缓控释颗粒部分包含难溶性药物、肠溶材料、液体强吸附载体，凝胶骨架部分包含亲水性凝胶骨架材料；所述缓控释颗粒是通过将难溶性药物与肠溶材料制备成混悬液后喷洒到液体强吸附载体上获得。本发明专利技术所述缓释颗粒部分被凝胶骨架包裹形成多重缓控释体系技术，延长释放时间，制备工艺简单、效率高，药物混合均匀，含量损失少。

【技术实现步骤摘要】
一种难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法
本专利技术属于医药领域，具体涉及一种口服缓释组合物，特别是一种低剂量难溶性药物口服缓释组合物及其制备方法。
技术介绍
在制药领域，目前已经有不少药品被开发为持续缓释、多级释放的控释制剂以便达到稳定血药浓度、减少用药次数，达到增加患者服药的依从性，提高用药安全、疗效及降低副反应等目的。高活性药物在临床中使用剂量低，表现出良好的治疗效果，但有时也因血药浓度高低水平以及波动带来毒副作用。故低剂量的高活性药物很大比例存在开发成缓释、控释制剂的需要。目前最成熟的口服缓控释技术包括骨架缓释、膜控缓释、渗透泵控释等，而这些技术仍很难满足一些难溶性药物的缓释制剂开发，其问题主要表现为工艺制备复杂，成本高，还包括释放速度和程度控制不佳、释放不充分等方面。在《OralControlledReleaseFormulationDesignandDrugDelivery》(HongWen)中提到食物由口到盲肠大概3～7h，其中胃部pH值在1～5左右，十二指肠pH值在5-7，而在结肠阶段转运将持续10～24h，而结肠的平均pH值为6.8左右。结肠pH值相对较高，而且停留时间长，给药物吸收提供了一个重要的窗口。缓慢释放和定位释放技术结合可以做到药物的持续释放。CN107405311中公布一种基质型缓释片剂I与包衣定位释放片剂II组合形成的难溶性药物缓释制剂，该组合需要单独制备两种片剂，并通过灌装胶囊实现合并，制剂产业化上存在较高复杂度。CN103442698提供了一种控释胃滞留系统，通过不同组合搭配实现在胃部较大程度的滞留形成缓释效果，为难溶性药物的缓释开发提供更多方案。常见结肠定位技术包括肠溶材料包衣、肠溶材料骨架，其中采用溶剂蒸发法和热熔挤出将肠溶材料与药物制备成微球或颗粒是常用的肠溶材料骨架制备手段。FahimaM.Hashem等在《InVitroandInVivoEvaluationofCombinedTimeandpH-DependentOralColonicTargetedPrednisoloneMicrospheres》报道使用100、乙基纤维素和药物配制成甲醇溶液后分散在石蜡中，利用乳化剂80形成细小的微球，再洗脱、干燥，获得强的松龙微球制剂，可定位结肠给药强的松龙。KiranPrakashSawant等在《Extendedreleasedeliverysystemofmetoprololsuccinateusinghot-meltextrusion:effectofreleasemodifieronmethacrylicacidcopolymer》中公开使用S100和L100与一定量脱模改性剂PolyoxTMWSR303和L100-55结合，采用热熔挤出(HME)技术制造琥珀酸美托洛尔的缓释剂型。采用肠溶材料与原料药，或进一步加入其它调整释放的材料制备成缓释或者定位释放是一种较好的处方工艺，但采用溶剂蒸发法制备骨架微球工艺繁琐，制备条件苛刻，质量可控性差；采用热熔挤出制粒的方式需要有热熔挤出的专用设备，且该工艺生产效率较低，不利于大规模的产业化。CN1204895公开一种含依托泊甙的药物组合物，其中包括采用肠溶材料作为固体分散载体，采用有机溶剂将主药溶解分散与载体中再进行干燥、粉碎，该固体分散物再和骨架型缓(控)释材料进行混合制粒压片、肠溶包衣获得缓控释制剂。但该专利所述方法内容适合于类似依托泊甙的高溶解度的化合物，很大一部分难溶性药物需要使用大量的有机溶剂来溶解，后续干燥也会带来制备时间过长的问题，而且所述固体分散体制备方法的工业化难度大，效率低。一些慢性疾病、肿瘤等用药患者，如低剂量的免疫调节剂阿普斯特、来那度胺、托法替布，抗凝药阿哌沙班等，长期服药而且每日可能服用多次药物，缓释制剂将有利于控制血药浓度，降低副作用，减少服药次数，因此，开发出一种适用于低剂量难溶性药物的口服缓控释组合物及其制备方法临床需求大。专利技术人在研究过程中发现采用难溶性药物与缓控释材料物理混合，或进一步制粒，再压片，易出现溶出过快或最终溶出不完全的问题，无法获得满意的缓控释制剂开发处方工艺。专利技术人后续发现采用肠溶材料与小粒径的难溶性化合物配制成混悬液可以有效分散原料药，不仅可以有效控制药物在低pH值溶液下的溶出速度，也可以确保在高pH值溶液下药物能够充分溶出，这一性质可很好的用于难溶性药物的缓控释制剂开发中。
技术实现思路
专利技术目的：本专利技术提供一种低剂量难溶性药物的口服缓释组合物及其制备方法，通过将含药混悬液喷洒到液体强吸附载体上快速制备含肠溶材料的缓控释颗粒，提高药物含量均匀度，制备工艺使用溶剂量少，生产效率高；与亲水凝胶骨架材料组合，形成多重缓控释效果，达到持续缓释的效果。技术方案：本专利技术提供的口服缓释组合物由缓控释颗粒和凝胶骨架两部分构成，凝胶骨架包裹缓控释颗粒形成双重缓控释体系，其中缓控释颗粒包含难溶性药物、肠溶材料、液体强吸附载体，凝胶骨架部分包含亲水性凝胶骨架材料。所述缓控释颗粒通过将难溶性药物与含有肠溶材料的液体物质制备成含药混悬液后喷洒到液体强吸附载体上获得。本专利技术所述口服缓释组合物中难溶性药物占缓控释颗粒重量的2％～15％，难溶性药物与肠溶材料的重量比例为1:2～1:4，液体强吸附载体占缓控释颗粒重量的35％～75％，缓控释颗粒占口服缓释组合物重量的40％～70％，亲水性凝胶骨架材料用量占口服缓释组合物重量的20％～50％。本专利技术所述难溶性药物在口服缓释组合物中重量占比小于10％。本专利技术所述低剂量难溶性药物包括阿普斯特、来那度胺、托法替布、阿哌沙班。所述难溶性药物粒径控制在d90小于20微米；优选d90小于10微米；最优选d90小于5微米。难溶性药物粒径越小，越容易被肠溶材料包裹形成缓控释，也更利于后期的溶出。本专利技术所述肠溶材料是指在pH值6～8范围内可溶解的系列高分子材料，可以确保被肠溶材料包裹的药物在结肠部位能完全释放出来。所述肠溶材料包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物(甲基丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯摩尔比范围为1:0.5～1:2)、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物中的任意一种；常用的包括甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物，优选甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物。商业化的肠溶材料产品中，甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:2)共聚物为丙烯酸树脂2号、尤特奇L100等；甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯(1:1)共聚物为丙烯酸树脂3号、尤特奇S100等；甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯(1:1:1)共聚物为尤特奇FS30D等。本专利技术所述缓控释颗粒中肠溶材料以液体形式加入。含有肠溶材料的液体物质为水分散体形式或有机溶剂溶液形式。肠溶材料水分散体可以自行制备，也有商业化产品，一些实施例中包括商业化产品本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种难溶性药物口服缓释组合物，其特征在于，所述口服缓释组合物包含缓控释颗粒和凝胶骨架两部分，其中缓控释颗粒部分包含难溶性药物、肠溶材料和液体强吸附载体；所述凝胶骨架部分包含亲水性凝胶骨架材料；所述缓控释颗粒通过将难溶性药物与含有肠溶材料的液体物质制备成含药混悬液后喷洒到液体强吸附载体上获得，其中缓控释颗粒中难溶性药物占缓控释颗粒重量的2%~15%，难溶性药物与肠溶材料的重量比例为1:2~1:4，液体强吸附载体占缓控释颗粒重量的35%~75%；缓控释颗粒占口服缓释组合物重量的40%~70%；亲水性凝胶骨架材料用量占口服缓释组合物重量的20%~50%。/n

【技术特征摘要】
1.一种难溶性药物口服缓释组合物，其特征在于，所述口服缓释组合物包含缓控释颗粒和凝胶骨架两部分，其中缓控释颗粒部分包含难溶性药物、肠溶材料和液体强吸附载体；所述凝胶骨架部分包含亲水性凝胶骨架材料；所述缓控释颗粒通过将难溶性药物与含有肠溶材料的液体物质制备成含药混悬液后喷洒到液体强吸附载体上获得，其中缓控释颗粒中难溶性药物占缓控释颗粒重量的2%~15%，难溶性药物与肠溶材料的重量比例为1:2~1:4，液体强吸附载体占缓控释颗粒重量的35%~75%；缓控释颗粒占口服缓释组合物重量的40%~70%；亲水性凝胶骨架材料用量占口服缓释组合物重量的20%~50%。


2.根据权利要求1所述的口服缓释组合物，其特征在于，所述难溶性药物在口服缓释组合物中重量占比小于10%。


3.根据权利要求1所述的口服缓释组合物，其特征在于，所述难溶性药物粒径控制在d90小于20微米。


4.根据权利要求1所述的口服缓释组合物，其特征在于，所述肠溶材料为在pH值6~8范围内可溶解高分子材料，被肠溶材料包裹的药物在结肠部位能完全释放出来。


5.根据权利要求1所述的口服缓释组合物，其特征在于，所述含有肠溶材料的液体物质为肠溶材料的水分散体形式或有机溶剂溶液形式，其中，所述肠溶材料的水分散体形式通过向肠溶材料中加入水和/或含碱性物质的水中得到，所述肠溶材料的有机溶剂溶液通过采用有机溶剂溶解肠溶材料获得。


6.根据权利要求4或5所述的口服缓释组合物，其特征在于，所述肠溶材料为甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物的混合物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物中的任意一种。


7.根据权利要求1所述的口服缓释组合物，其特征在于，所述含药混悬液的固含量为10-35%。


8.根据权利要求1所述的口服缓释组合物，其特征在于，所述液体...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘锋，谭晓峰，梁文伟，周伟杰，黄俊龙，
申请(专利权)人：广州帝奇医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44