单克隆抗体的配制品制造技术

本发明专利技术提供了一种配制品，该配制品包含：(i)单克隆抗体；和(ii)离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至6.5的pH。

【技术实现步骤摘要】
单克隆抗体的配制品本申请为中国专利技术专利申请(申请日为2018年2月28日、申请号为201880014493.0(PCT申请号为：PCT/EP2018/054960)、专利技术名称为“单克隆抗体的配制品”)的分案申请。
本专利技术涉及一种抗体配制品(特别是单克隆抗体配制品)及其用途。本专利技术特别涉及在抗体配制品中提供改进的胶体稳定性。
技术介绍
由于许多单克隆抗体的等电点(pI)处于蛋白质的优选药物pH配制品范围内(pH5.5至pH7.5)，所以这些分子存在独特的配制挑战。分子pI的胶体不稳定性是由于分子上缺乏静电荷，这允许更密切的蛋白质-蛋白质相互作用(所谓的“自缔合”)，其导致物理不稳定性。出于这一原因，典型地，将蛋白质配制品的pH选择为偏离蛋白质pI至少1个pH单位。这旨在提供胶体稳定性并因此预防物理不稳定性，例如聚集、沉淀、乳光、相分离和/或颗粒形成。根据“偏离1个pH单位”规则，具有低或中性pI(例如pH5.5至pH7.5的pI)的抗体因此应被配制成具有在5.5至7.5范围之外的pH的配制品。然而，在此范围之外，可以观察到另外的不稳定性。在更高酸性的pH下，可以观察到片段化速率的增加降低了构象稳定性并且增加了聚集。在更高碱性的pH下，存在增加氧化、脱酰胺和片段化以及与玻璃容器不相容的可能性。上述不稳定性在抗体配制品(其中抗体以商业上所希望的浓度(例如50mg/ml及以上)存在)中尤其成问题。因此，对提供具有低或中性pI的抗体的改进的配制品存在需求。具体地，对提供具有低或中性pI的抗体的稳定配制品，并且特别是具有商业上所希望的抗体浓度的配制品存在需求。
技术实现思路
本专利技术提供了新的抗体配制品，特别是新的单克隆抗体配制品。具体地，本专利技术的配制品提供了用于改进具有低或中性pI的抗体的胶体稳定性的手段。因此，本专利技术提供了用于提供胶体稳定性的“偏离1个pH”规则的替代方案。因此，本专利技术允许在抗体pI的1个pH单位内配制具有低或中性pI的抗体。因此，本专利技术使得能够在5.5至7.5的pH范围内并且以商业上有用的浓度配制此类抗体，同时基本上避免了与更高酸性或更高碱性pH相关的不稳定性。本专利技术提供了一种配制品，该配制品包含：i.单克隆抗体；和ii.离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH。因此，本专利技术进一步提供了一种配制品，该配制品包含：i.单克隆抗体；和ii.离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH；并且其中该配制品中的单克隆抗体的聚集速率与相同配制品但不含离子型赋形剂中的相同抗体的聚集速率相比降低。本专利技术的配制品特别适用于具有低或中性pI的抗体，例如在pH5.5至pH7.5的范围内。本专利技术提供了一种配制品，该配制品包含：i.具有低或中性pI(例如5.5至7.5)的单克隆抗体；和ii.离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH。因此，本专利技术进一步提供了一种配制品，该配制品包含：i.具有低或中性pI(例如5.5至7.5)的单克隆抗体；和ii.离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH；并且其中该配制品中的单克隆抗体的聚集速率与相同配制品但不含离子型赋形剂中配制的相同抗体的聚集速率相比降低。在一个实施例中，该单克隆抗体具有在5.5至7.5范围内的pI。在一个实施例中，该单克隆抗体具有在6.0至7.5范围内的pI。在一个实施例中，该单克隆抗体具有在6.3至7.5范围内的pI。在一个实施例中，该单克隆抗体具有在6.4至7.5范围内的pI。不希望受到理论的束缚，对于其中在蛋白质上存在带有相反电荷(阳性的胺基和阴性的羧基)的氨基酸侧链的净平衡或者不同域具有总体相反电荷在5.5至7.5的pH范围内的情况下，蛋白质可以具有低至中性的pI。同样，不希望受到理论的束缚，本专利技术的配制品中的离子型赋形剂可能屏蔽这些相反且相互吸引的电荷，从而使具有在该范围内的pI的蛋白质胶体稳定。因此，本专利技术提供了离子型赋形剂在抗体配制品中用于改变该配制品中的抗体的电荷状态或分布的用途。本专利技术进一步提供了离子型赋形剂在抗体配制品中用于胶体稳定该配制品中的抗体的用途。在一个实施例中，该单克隆抗体以约75mg/ml或更高(例如约75mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在于本文所述的配制品中。在一个实施例中，该单克隆抗体以约100mg/ml或更高(例如约100mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在于本文所述的配制品中。在一个实施例中，该单克隆抗体以约100mg/ml至约165mg/ml的浓度存在于本文所述的配制品中。在一个实施例中，该单克隆抗体以约100mg/ml的浓度存在。在一个实施例中，该离子型赋形剂以约75mM至约100mM的浓度存在。在一个实施例中，该离子型赋形剂以约75mM的浓度存在。在一个实施例中，该离子型赋形剂以约80mM的浓度存在。在一个实施例中，该单克隆抗体是IgG1或IgG4单克隆抗体。最优选地，该单克隆抗体是IgG4单克隆抗体。IgG4抗体典型地具有低或中性pI。因此，本专利技术提供了一种配制品，该配制品包含：i.IgG4单克隆抗体；和ii.离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH。因此，本专利技术进一步提供了一种配制品，该配制品包含：i.IgG4单克隆抗体；和ii.离子型赋形剂；其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高(例如约50mg/ml至约200mg/ml)的浓度存在且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH；并且其中该配制品中的单克隆抗体的聚集速率与相同配制品但不含离子型赋形剂中的相同抗体的聚集速率相比降低。在一个实施例中，本文所述的配制品具有在约pH5.5至约pH6.5范围内的pH。在一个实施例中，本文所述的配制品具有在约pH5.7至约pH6.3范围内的pH。在一个实施例中，本文所述的配制品具有在约pH5.7至约pH6.1范围内的pH。优选的配制品具有约5.8的pH。其他优选的配制品具有约6.0的pH。...

【技术保护点】
1.一种配制品，该配制品包含：/ni.单克隆抗体；和/nii.离子型赋形剂；/n其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在，并且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH。/n

【技术特征摘要】
20170301 US 62/465,2691.一种配制品，该配制品包含：
i.单克隆抗体；和
ii.离子型赋形剂；
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在，并且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH。


2.一种配制品，该配制品包含：
i.单克隆抗体；和
ii.离子型赋形剂；
其中该单克隆抗体以约50mg/ml或更高的浓度存在，并且该离子型赋形剂以约50至约150mM的浓度存在，并且该配制品具有5.5至7.5的pH；并且其中该配制品中的单克隆抗体的聚集速率与相同配制品但不含离子型赋形剂中的相同抗体的聚集速率相比降低。


3.根据权利要求1或2所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在pH5.5至pH7.5范围内的pI。


4.根据权利要求1至3中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在pH6.0至pH7.5范围内的pI。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体具有在pH6.4至pH7.5范围内的pI。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体是IgG4单克隆抗体。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的配制品，其中该单克隆抗体以约100mg/ml至约200mg/ml的浓度存在于该配制品中。


8.根据权利要求7所述的配制品，其中该单克隆抗体以约100mg/ml的浓度存在于该配制品中。


9.根据权利要求1至8中任一项所述的配制品，其中该配制品具有在约pH5.5至约pH6.5范围内的pH。


10.根据权利要求1至8中任一项所述的配制品，其中该配制品具有在约pH5.7至约pH6.3范围内的pH。


11.根据权利要求1至8中任一项所述的配制品，其中该配制品具有在约pH5.7至约pH6.1范围内的pH。


12.根据权利要求11所述的配制品，其中该配制品具有约pH6.0的pH。


13.根据权利要求1至12中任一项所述的配制品，其中该离子型赋形剂是盐。


14.根据权利要求13所述的配制品，其中该盐是NaCl。


15.根据权利要求13所述的配制品，其中该盐是精氨酸盐酸盐。


16.根据权利要求13所述的配制品，其中该盐是赖氨酸盐酸盐。


17.根据权利要求1至16中任一项所述的配制品，其中该离子型赋形剂以约75mM至约100mM的浓度存在。


18.根据权利要求17所述的配制品，其中该离子型赋形剂以约80mM的浓度存在。


19.根据权利要求1至18中任一项所述的配制品，其中该配制品进一步包含糖。


20.根据权利要求19所述的配制品，其中该糖是海藻糖。


21.根据权利要求19所述的配制品，其中该糖是蔗糖。


22.根据权利要求19至21中任一项所述的配制品，其中该糖以约100mM至约140mM的浓度存在。


23.根据权利要求22所述的配制品，其中该糖以约120mM的浓度存在。


24.根据权利要求1至23中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：BA洛博，AU沙，MS沙尔马，DS戈尔德堡，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB