一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液及其制备方法和其应用技术

本发明专利技术提供一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤‑10mv，所述口服混悬液还含有空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10‑20％(w/w)的甜味剂。本发明专利技术醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液提高了药物溶出速度，进而提高生物利用度；且粒径分布均一无聚集、分层现象，稳定性良好；且口感好、味酸甜、后苦感小、甜味持久、适于吞咽大体积液体有困难和因食欲欠佳而不得不服药的患者服用，提高了厌食患者食欲，增加患者用药依从性。

【技术实现步骤摘要】
一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液及其制备方法和其应用
本专利技术属于医药
，具体涉及一种醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液及其制备方法和其应用。
技术介绍
艾滋病(AIDS)是因感染人免疫缺陷病毒(HIV)引发的以免疫缺陷为表现的重大传染性疾病。HIV感染可对代谢和营养状况造成损害，导致患者出现以厌食和体重下降为特征的恶病质。恶病质是导致HIV感染者和AIDS患者出现不良预后的重要因素，不仅使患者更易出现机会性感染和其他并发症，还可加快疾病发展，并影响抗病毒治疗效果。除AIDS外，其他多种疾病，如肿瘤、慢性阻塞性肺病、类风湿性关节炎、严重创伤等，也会导致恶病质。改善恶病质不仅能提高患者生存质量，也为患者接受进一步治疗打下基础。醋酸甲地孕酮为人工合成的具有促进蛋白同化作用的孕激素，作为食欲刺激剂，最早由百时美施贵宝公司开发用于治疗恶病质，FDA于1993年批准上市的口服混悬液(微米制剂，40mg/ml)，用于治疗癌症或AIDS继发的恶病质、厌食和体重下降，为临床改善恶病质的一线药物。但醋酸甲地孕酮属于脂溶性药物且其水溶性差，在临床使用中存在空腹给药生物利用度低、给药量大、给药体积大、起效慢、且对约1/3的患者(主要包括过于虚弱、厌食以至无法进食的患者以及在空腹时给药的患者)无效等不足。为解决上述问题，美国帕尔制药(ParPharmaceutical)采用纳米结晶技术开发了醋酸甲地孕酮纳米口服混悬液(2005年美国上市，ES，125mg/ml)，显著提高了药物的溶出度、生物利用度和疗效，且降低了给药量、给药体积及不良反应，改善了药品的有效性和安全性。但纳米晶混悬液存在聚集，制剂的长期稳定性有待改善，且后苦感大。为此，临床亟需开发一种长期稳定性好，且口感良好，改善厌食患者服药情绪，提高厌食患者依从性的药物制剂。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤-10mv。本专利技术的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径为100-500nm，多分散系数(PdI)0.05-0.18，Zeta电位为-15mv--30mv。本专利技术的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径为200-400nm，多分散系数(PdI)0.1-0.15，Zeta电位-20mv--30mv。本专利技术的优选技术方案中，所述口服混悬液含有醋酸甲地孕酮纳米晶、空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10-20％(w/w)的甜味剂。本专利技术的优选技术方案中，所述的甜味剂含量为12-18％，优选为14-16％。本专利技术的优选技术方案中，所述的甜味剂选自乳糖、半乳糖、麦芽糖、山梨醇、葡萄糖、麦芽糖醇、蔗糖、木糖醇、果糖、甜菊糖、罗汉果、蔗糖素、海藻糖、阿司帕坦、甘草甜素、甜茶素、甘露醇的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的矫味剂含量为0.05-0.4％(w/w)，优选为0.1-0.3％(w/w)。本专利技术的优选技术方案中，所述的矫味剂选自柠檬、茴香、薄荷油、苹果香精、桔子香精、香蕉香精的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的柠檬选自柠檬香料GLR101378、柠檬香料GLR101340的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的柠檬香料GLR101378：柠檬香料GLR101340重量比为4:1-2:1。本专利技术的优选技术方案中，所述的缓冲剂含量为0.3-1％(w/w)，优选为0.4-0.8％(w/w)，更优选为0.5-0.7％(w/w)。本专利技术的优选技术方案中，所述的缓冲剂为pH调节剂，优选为柠檬酸、柠檬酸水合物、柠檬酸钾、柠檬酸钠、柠檬酸钾水合物、柠檬酸钠水合物、苹果酸、苹果酸钠、苹果酸钾、氢氧化钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乳酸、乳酸钠、乳酸钾、丙酸、丙酸钠、丙酸钾、酒石酸、酒石酸钠、富马酸钠、酒石酸钾、富马酸钾、富马酸的任一种或其组合，优选水合物选自半水合物、一水合物或二水合物的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述口服混悬液pH为2.0-6.0，优选为3.0-4.6。本专利技术的优选技术方案中，所述的防腐剂选自苯甲酸或其盐、山梨酸或其盐、对羟苯甲酸酯、焦亚硫酸钠、氯己定、柠檬酸钠、丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、生育酚、乙二胺四乙酸、没食子酸丙酯、季铵化合物的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的空间保护剂选自非离子型表面活性剂、高分子聚合物的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述非离子型表面活性剂选自聚山梨酯、单硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆、司盘、卖泽、苄泽的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的高分子聚合物选自羟丙基甲基纤维素(Hypromellose,HPMC)、聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone,PVP)、聚乙烯醇(Polyvinylalcohol,PVA)、吐温、甘油、癸基葡糖苷、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、海藻酸钠的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的空间保护剂选自HPMCE5、HPMCE3、HPMCE6、HPMCE4M、HPMCK4M、HPMCE4MP、HPMCE50、泊洛沙姆188、泊洛沙姆407、PVPK12、PVPK17、PVPK30、PVA、吐温80、吐温20、羧甲基纤维素钠、甘油、癸基葡糖苷的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的电荷稳定剂选自两性离子型表面活性剂、阴离子型表面活性剂的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的两性离子型表面活性剂选自卵磷脂、大豆磷脂的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述的阴离子型表面活性剂选自十二烷基硫酸钠(SDS)、多库酯钠(DOSS)的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述电荷稳定剂选自十二烷基硫酸钠、多库酯钠、卵磷脂、大豆磷脂、精氨酸盐的任一种或其组合。本专利技术的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮的含量重量百分比为8-16％，优选为10-14％。本专利技术的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮：羟丙甲基纤维素的重量百分比为4:1-6:1，优选为5:1。本专利技术的优选技术方案中，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮：多库酯钠的重量百分比为90:1-110:1，优选为100:1。本专利技术的目的在于提供一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液的制备方法，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤-10mv，所述口服混悬液含有醋酸甲地孕酮纳米晶、空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10-20％(w/w)的甜味剂，该方法包括以下步骤：(1)配制空间保护剂的水溶液；(2)配制电荷稳定剂、防腐剂、缓本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，其特征在于，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤-10mv。/n

【技术特征摘要】
1.一种醋酸甲地孕酮纳米晶口服混悬液，其特征在于，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮纳米晶的粒径≤600nm，多分散系数(PdI)≤0.3，Zeta电位≤-10mv。


2.根据权利要求1所述的口服混悬液，其特征在于，所述口服混悬液含有醋酸甲地孕酮纳米晶、空间保护剂、电荷稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味剂和含量为10-20％(w/w)的甜味剂，优选甜味剂含量为12-18％，更优选为14-16％。


3.根据权利要求1-2任一项所述的口服混悬液，其特征在于，所述的矫味剂含量为0.05-0.4％(w/w)，优选为0.1-0.3％(w/w)。


4.根据权利要求1-3任一项所述的口服混悬液，其特征在于，所述的缓冲剂含量为0.3-1％(w/w)，优选为0.4-0.8％(w/w)，更优选为0.5-0.7％(w/w)。


5.根据权利要求1-4任一项所述的口服混悬液，其特征在于，所述口服混悬液的pH为2.0-6.0，优选为3.0-4.6。


6.根据权利要求1-5任一项所述的口服混悬液，其特征在于，所述口服混悬液中醋酸甲地孕酮的含量重量百分比为8-16％，优选为10-14％。


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【专利技术属性】
技术研发人员：郑爱萍，张慧，李蒙，王增明，孟萌，高静，高翔，刘楠，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11