注射剂制造技术

本发明专利技术解决了提供一种持续释放注射剂的问题，该注射剂作为7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮给药的长效形式用于在至少一周内释放治疗有效量的7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮。本发明专利技术提供一种注射剂，其在血液中的浓度能够持续至少一周，所述注射剂包含7‑[4‑(4‑苯并[b]噻吩‑4‑基‑哌嗪‑1‑基)丁氧基]‑1H‑喹啉‑2‑酮或其盐作为活性成分。

【技术实现步骤摘要】
注射剂本申请是申请号为201380021612.2(国际申请号为：PCT/JP2013/061950)，申请日为2013年4月23日，专利技术名称为“注射剂”的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术涉及一种注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2酮或其盐。
技术介绍
7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(以下也称为“化合物(I)”)是一种由式(I)表示的苯并噻吩化合物：除了多巴胺D2受体的部分激动剂活性(D2受体的部分激动剂活性)、血清素5-HT2A受体拮抗活性(5-HT2A受体拮抗活性)和肾上腺素α1受体拮抗活性(α1受体拮抗活性)，化合物(Ⅰ)或其盐，已知具有血清素吸收抑制活性(或血清素再吸收的抑制活性)(专利文献(PTL)1)。化合物(Ⅰ)及其盐对中枢神经系统疾病(特别是精神分裂症)具有广治疗谱。引文列表专利文献专利文献1：JP2006-316052A
技术实现思路
技术问题在中枢神经系统疾病(如精神分裂症)中，长效药物给药形式由于其增加了患者的依从性是有用的，从而在治疗过程中降低了复发率。本专利技术的一个目的是提供一种注射剂，其在长时间周期表现化合物(Ⅰ)或其盐的作用，即使经过长期贮存也是稳定的，并且能够容易地注射。本专利技术提供一种优选地保持化合物(Ⅰ)或其盐的有效血液浓度至少一周的持续释放注射剂。技术方案为了达到上述目的，本专利技术人进行了广泛的研究，结果发现，即使当化合物(I)沉淀时，具有包含化合物(I)或其盐作为活性成分的特定组合物的注射剂不会形成硬饼，通过使用简单操作(如温和搅拌)能够很容易地再分散，并适当地注射。本专利技术人还发现，具有所述特定组合物的注射剂能够显示出化合物(I)或其盐在长时间周期的效果。特别是，本专利技术人发现，该注射剂能够释放治疗有效量的化合物(I)或其盐至少一周。基于该发现进一步研究完成本专利技术，本专利技术包括下列专利技术：第1项一种水悬浮液，包含由7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的颗粒(初级颗粒)聚集形成的次级颗粒，所述次级颗粒具有1至50μm的平均颗粒直径(平均次级颗粒直径)，且以分散态包含在其中。第2项根据第1项所述的水悬浮液，其中，7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的颗粒具有0.1至20μm的平均初级颗粒直径。第3项根据第1项或第2项所述的水悬浮液，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的量为0.1至40wt％。第4项一种注射剂，其包含前述第1至3项中任一项所述的水悬浮液。第5项一种注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐、颗粒粘合剂和注射用水，所述颗粒粘合剂为选自氯化钠、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物、聚乙二醇、生育酚、生育三烯酚及其酯、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯、苄醇、水难溶性的聚氧乙烯二醇二苯甲酸酯、水难溶性的聚氧乙烯二醇二甲基磺酸及其酯和苯甲酸苄酯中的至少一种。第6项根据第5项所述的注射剂，其中，所述7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐形成次级颗粒，且所述次级颗粒具有1至50μm的平均次级颗粒直径。第7项根据第5项或第6项所述的注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐在注射用水中的悬浮液。第8项根据第5项或第6项所述的注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的沉淀物。第9项根据第5至8项中任一项所述的注射剂，其中，所述颗粒粘合剂为选自氯化钠、聚氧乙烯(20)失水山梨醇油酸酯、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇、具有200至6000的平均分子量的聚乙二醇、苄醇以及苯甲酸苄酯中的至少一种。第10项根据第4至9项中任一项所述的注射剂，其pH值为5至8。第11项根据第4至10项中任一项所述的注射剂，其用于治疗或预防精神分裂症、双相型障碍或抑郁症的复发。第12a项根据第1至3项中任一项所述的水悬浮液，其中，所述7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐是7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的二水合物。第12b项根据第4至11项中任一项所述的注射剂，其中，所述7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐是7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的二水合物。第13a项根据权利要求12a所述的水悬浮液，其包含选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和聚乙二醇中的至少一种作为颗粒粘合剂。第13b项根据权利要求12b所述的注射剂，其包含选自聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯和聚乙二醇中的至少一种作为颗粒粘合剂。第14项一种预装注射器，其预充有根据第4至11、12b和13b项中任一项所述的注射剂。A项一种注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐作为活性成分，所述制剂以这样的方式释放所述活性成分：其治疗有效的血药浓度维持至少一周。B项根据A项所述的注射剂，其还包含粘合剂。C项根据A或B项所述的注射剂，其pH值为5～8。本专利技术的注射剂包含化合物(Ⅰ)或其盐作为活性成分。由于注射剂具有包含化合物(I)或其盐作为活性成分的特定组合物，甚至发生沉淀时所述活性成分也可以很容易地再分散，并由此可以恢复到适合于注射的状态。另外，化合物(I)或其盐的有效血药浓度可维持至少一周。给药时，本专利技术的注射剂以包含注射用水的悬浮液的形式使用。在本专利技术的注射剂中，化合物(I)或其盐形成次级颗粒，所述次级颗粒优选具有1至50μm的平均颗粒直径(平均次级颗粒直径)。优选地(特别是给药前)，所述次级颗粒悬浮于注射剂中。本专利技术的注射剂的一种优选方式是一种包含水悬浮液的注射剂，所述水悬浮液包含由化合物(I)或其盐的颗粒(初级颗粒)聚集形成的次级颗粒，所述次级颗粒优选具有1至50μm的平均颗粒直径(平均次级颗粒直径)且所述次级颗粒是悬浮的。所述次级颗粒更优选具有2至30μm的平均颗粒直径(平均次级颗粒直径)，还更优选地为3至20μm，甚至更优选为4至17μm，还更优选为5至15μm，特别优选为5至12μm。由于本专利技术的注射剂的制备是通过将特定成分7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮(化合物(I))或其盐悬浮在水中，并进一步添本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种水悬浮液，其包含由7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的颗粒聚集形成的次级颗粒，所述次级颗粒具有1至50μm的平均颗粒直径(平均次级颗粒直径)，且以分散态包含在其中。/n

【技术特征摘要】
20120423 US 61/636,932;20130315 US 61/791,8961.一种水悬浮液，其包含由7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的颗粒聚集形成的次级颗粒，所述次级颗粒具有1至50μm的平均颗粒直径(平均次级颗粒直径)，且以分散态包含在其中。


2.根据权利要求1所述的水悬浮液，其中，所述7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐的颗粒具有0.1至20μm的平均初级颗粒直径。


3.根据权利要求1或2所述的水悬浮液，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮的量为0.1至40wt％。


4.一种包含权利要求1至3中任一项所述的水悬浮液的注射剂。


5.一种注射剂，其包含7-[4-(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)丁氧基]-1H-喹啉-2-酮或其盐、颗粒粘合剂和注射用水，所述颗粒粘合剂选自氯化钠、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)甘醇、生育酚、生育三烯酚及其酯、生育酚醋酸酯、生育酚琥珀酸酯、苄醇、水难溶性的聚氧乙烯二醇二苯甲酸酯、水难溶性的聚氧乙烯二醇二甲基磺酸及其酯以及苯甲酸苄酯中的至少一种。

【专利技术属性】
技术研发人员：佐藤哲也，箕轮卓也，星加裕亮，丰福秀一，
申请(专利权)人：大塚制药株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP