液体口服药物剂型制造技术

本公开涉及一种液体口服药物剂型和包括多种液体口服剂型的包装以及通过使用所述液体口服药物剂型治疗胃病或障碍的方法，该液体口服药物剂型包含疏水性/亲脂性液体中的药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂以及液体中的药理学有效量的一种或多种抗酸剂，该疏水性/亲脂性液体基本上不含水，包含至少一种增粘剂，所述液体包含至少一种增粘剂和至少一种风味剂，其中所述两种液体彼此物理分离，并且其中所述两种液体具有匹配的流变学特性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】液体口服药物剂型
本公开涉及一种液体口服药物剂型和包括多种液体口服剂型的包装以及通过使用所述液体口服药物剂型治疗胃病或障碍的方法，该液体口服药物剂型包含疏水性/亲脂性液体中的药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂以及液体中的药理学有效量的一种或多种抗酸剂，该疏水性/亲脂性液体基本上不含水，包含至少一种增粘剂，所述液体包含至少一种增粘剂和至少一种风味剂，其中所述两种液体彼此物理分离，并且其中所述两种液体具有匹配的流变学特性。
技术介绍
组胺H2受体拮抗剂，例如西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁和法莫替丁，通过直接作用于胃壁的胃腺内的酸分泌胃壁细胞而减少酸分泌。虽然组胺H2受体拮抗剂在治疗许多胃障碍尤其是消化道溃疡和胃溃疡方面显著有效，但存在某些对治疗没有反应的患者群体。此外，给药和起效之间的时间推移限制了组胺H2受体拮抗剂在治疗急性、自限性胃障碍方面的潜在有益效果。组胺H2受体拮抗剂在急性、自限性胃障碍诸如胃酸过多症的自我药疗中具有潜在的有益效果。然而，它们缓慢的起效不可能满足消费者快速减轻症状的需求。已探索了组胺H2受体拮抗剂和其它药物活性物质(包括抗酸剂)的共同施用。与抗酸剂共同施用的基本原理是，抗酸剂通过中和而快速缓解胃酸过多的症状，而组胺H2受体拮抗剂通过抑制酸从胃壁细胞分泌而独立起作用。如今使用的抗酸剂由多种无机盐制成，如碳酸钙、碳酸氢钠、镁盐和铝盐。氢氧化镁和氢氧化铝是最有效的镁盐和铝盐，并且通常组合使用。此外，也可采用氧化镁、碳酸镁、磷酸铝、水化铝酸镁、三硅酸镁和蔗糖硫酸铝(硫糖铝)。到目前为止，不可能将组胺H2受体拮抗剂诸如法莫替丁与液体形式的抗酸剂共同施用。熟知的是组胺H2受体拮抗剂即法莫替丁是非常不稳定的并且因此难以制备稳定的液体制剂。法莫替丁在与水或任何水解剂以及抗酸剂接触时开始降解。到目前为止，由于稳定性问题，市场上一直没有包含液体形式法莫替丁的产品。有关于当法莫替丁溶解于液体中时的稳定问题的报告。可以溶解于水基液体中的液体形式提供抗酸剂，而不存在任何稳定性问题。已进行许多解决上述胃灼热和制剂问题(包括稳定性、苦味)的医学问题的尝试而没有成功，包括WO9321932、EP1992345、EP0664701、WO9602262、WO9204893和WO2016196205中的公开内容。
技术实现思路
本专利技术涉及一种液体口服药物剂型，所述液体口服药物剂型包含彼此物理分离的具有不同活性药物成分(API)的两种液体，其中所述液体中的一种为含水液体并且另一种为疏水性/亲脂性液体，即，两隔室剂型。然而，此类剂型的一个问题是液体的稳定性，包括化学稳定性以及物理稳定性两者。所述成分需要彼此化学相容以及化学稳定。悬浮液应具有物理稳定性以减少货架期期间的沉淀，或者在施用前当简单混合/摇动时易于允许再分散。此外，这两种液体需要具有相对于彼此匹配的流变学特性，以能够填充生产工厂中的包装，并且允许在使用时简单且等效的排空和剂量均匀性。赋形剂本身已被选择为不具有异味，并且它们可进一步有助于活性药物成分(API)的掩味或至少不增加API异味的负面感知。赋形剂对于药物口服施用必须是可接受的，即无毒、无刺激性等，并且在可接受的日摄入量内施用。在第一方面，本专利技术涉及液体口服药物剂型，其包含a)在基本上不含水并且包含至少一种增粘剂的疏水性/亲脂性液体中的药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂，以及b)包含至少一种增粘剂的药理学有效量的一种或多种液体抗酸剂，其中a)和b)物理上分离。一种即用型剂型，其为消费者友好，不需要储存在冰箱中，也适合外出者使用。一种易于摄取并且可阻止组胺H2受体拮抗剂(诸如法莫替丁)降解的小离散剂型。a)和b)中液体的流变学性质应相同，以确保组胺H2受体拮抗剂和一种或多种抗酸剂具有相同的性能，并且在使用时向消费者提供相同的体验。在第二方面，本专利技术涉及包含液体口服药物剂型的两隔室棒状包装和两隔室小袋。在最后的方面，本专利技术涉及通过使用液体口服药物剂型来治疗胃病或障碍的方法，该液体口服药物剂型包含药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂和药理学有效量的一种或多种抗酸剂，如本申请中所公开。具体实施方式定义在本专利申请和专利技术的上下文中，以下定义适用：术语“物理屏障”和“物理分离的”旨在表示组胺H2受体拮抗剂与抗酸剂分离，使得它们在储存期期间根本不接触。物理屏障防止组胺H2受体拮抗剂与在储存期期间可能改变和/或降解组胺H2受体拮抗剂的任何组分接触。术语“基本上不含水或不含水”旨在表示存在于组合物中的水的含量基于组合物的总重量％计小于约2重量％，诸如小于1.5、1、0.5、0.4、0.3、0.2、或小于0.1或完全不含水，即基于组合物的总重量％计的0重量％。术语“％w/w”旨在表示“成分的百分比/按组合物的重量计的总百分比(100％)”。术语“组胺H2受体拮抗剂”旨在表示抑制组胺起作用并因此降低胃分泌所产生的酸的量的试剂，并且其在药理学上是可接受的。术语“抗酸剂”旨在表示通过中和胃酸起作用并且在药理学上是可接受的试剂。术语“增粘剂”旨在包括粘度调节剂。术语“匹配的流变学特性”旨在表示两种液体具有匹配的流变学特性，以在产品的制造期间允许有效的填充过程，并且当打开两个隔室时舒适地同时施用两种液体，以及应充分清空隔室以允许施用正确的剂量。术语“中链甘油三酯(MCT)”旨在表示其脂肪酸具有6-12个碳原子的脂肪族尾的甘油三酯。存在于MCT中的脂肪酸被称为中链脂肪酸(MCFA)。与所有甘油三酯一样，MCT由甘油主链和三种脂肪酸组成。就MCT而言，附接到甘油上的脂肪酸链中的2个或3个的长度为中链。示例包括己酸(C6:0，通用名羊油酸)、辛酸(C8:0，通用名羊脂酸)和癸酸(C10:0，通用名羊蜡酸)以及十二烷酸(C12:0，通用名月桂酸)。术语“配药学有效量”包括在所需剂量和时间段实现所需结果的有效量。化合物的有效量可根据各种因素而变化，诸如预期的剂量学、障碍或疾病状态、受治疗者的年龄和体重。术语“胃病或障碍”主要旨在表示在增加的酸分泌的产生，其导致受治疗者的胃灼热和一些恼人的胀气症状，也称为消化不良。消化不良，也称为胃弱，是消化受损的病症。症状可包括上腹部饱胀感、胃灼热、恶心、腹痛或上腹部疼痛。在进食时，人们可能也会比预期更早体验到的饱胀。胃弱是一种常见问题，并且经常由胃食管反流性疾病(GERD)或胃炎引起。液体口服药物剂型本专利技术涉及液体口服药物剂型，其包含药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂和药理学有效量的一种或多种抗酸剂，其中组胺H2受体拮抗剂和抗酸剂之间存在物理屏障。液体剂型是第一液体剂型，其中组胺H2受体拮抗剂随时间推移稳定。至少一种组胺H2受体拮抗剂和一种或多种抗酸剂彼此物理分离，即在受治疗者消耗液体口服药物剂型之前不接触，以防止组胺H2受体拮抗剂降解。组胺H2受体拮抗剂在基本上不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种液体口服药物剂型，包含/na)疏水性/亲脂性液体中的药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂，所述疏水性/亲脂性液体为包含至少一种增粘剂的基本上不含水的油，其中所述增粘剂选自乙基纤维素聚合物、月桂酰聚氧基甘油酯、甘油二山嵛酸酯、纤维素乙基醚、甘油二硬脂酸酯、热解法二氧化硅、或它们的混合物/n以及/nb)液体中的药理学有效量的一种或多种抗酸剂，所述液体包含至少一种增粘剂和至少一种风味剂，所述增粘剂选自植物胶诸如藻酸盐、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、角叉菜胶、结冷胶或聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和纤维素粉末或它们的混合物，其中a)和b)彼此物理分离，并且其中a)和b)具有匹配的流变学特性。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180427 SE 1850511-51.一种液体口服药物剂型，包含
a)疏水性/亲脂性液体中的药理学有效量的至少一种组胺H2受体拮抗剂，所述疏水性/亲脂性液体为包含至少一种增粘剂的基本上不含水的油，其中所述增粘剂选自乙基纤维素聚合物、月桂酰聚氧基甘油酯、甘油二山嵛酸酯、纤维素乙基醚、甘油二硬脂酸酯、热解法二氧化硅、或它们的混合物
以及
b)液体中的药理学有效量的一种或多种抗酸剂，所述液体包含至少一种增粘剂和至少一种风味剂，所述增粘剂选自植物胶诸如藻酸盐、瓜尔胶、刺槐豆胶、黄原胶、角叉菜胶、结冷胶或聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素和纤维素粉末或它们的混合物，其中a)和b)彼此物理分离，并且其中a)和b)具有匹配的流变学特性。


2.根据权利要求1所述的液体口服药物剂型，其中所述H2受体拮抗剂选自西米替丁、雷尼替丁、尼扎替丁、罗沙替丁和法莫替丁、它们的药学上可接受的盐、异构体和异构体的盐。


3.根据权利要求2所述的液体口服药物剂型，其中所述H2受体拮抗剂为法莫替丁。


4.根据前述权利要求中任一项所述的液体口服药物剂型，其中a)中的所述增粘剂为甘油二山嵛酸酯和纤维素乙基醚的混合物。


5.根据权利要求5所述的液体口服药物剂型，其中甘油二山嵛酸酯以约1％w/w至约10％w/w的量存在，并且纤维素乙基醚以约0.5％w/w至约6％w/w的量存在。


6.根据前述权利要求中任一项所述的液体口服药物剂型，其中所述油选自中链甘油三酯、橄榄油、椰子油、亚麻籽油、棕榈油、棕榈仁油、油酸乙酯、合成油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、花生油、红花油、芝麻油或大豆油。


7.根据权利要求10所述的液...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·M·穆罕默德，K·林德尔，J·尼尔加德，S·诺德，
申请(专利权)人：强生消费者公司，
类型：发明
国别省市：美国;US