形成非晶形的阿托伐他汀的方法技术

一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其步骤包括：将阿托伐他汀溶解在非羟基溶剂中，及使用冷冻干燥法来移除溶剂；和一种将阿托伐他汀溶解在含有增溶剂或碱化剂或抗氧化剂的羟基溶剂中，且使用冷冻干燥法来移除溶剂，以获得非晶形阿托伐他汀的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其从溶液中冷冻干燥阿托伐他汀。
技术介绍
在胆固醇生物合成途径中，3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶A(HMG-CoA)转换成甲羟戊酸盐(酯)是一早期及限速步骤。此步骤由HMG-CoA还原酶来催化。他汀类可抑制HMG-CoA还原酶催化此转换。因此，他汀类共同为有效的降脂药。现在以LiPito出售的阿托伐他汀钙，其化学名称为-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4--1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)三水合物，其结构如下式 阿托伐他汀及其医药上可接受的盐为HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。因此，阿托伐他汀钙为有效的降脂化合物，因此其可有用地作为降血脂药和/或降血胆固醇药，还可用来治疗骨质疏松、良性前列腺增生(BPH)及阿尔兹海默病。一些专利已公开了阿托伐他汀、阿托伐他汀制剂和制备阿托伐他汀的方法及关键中间物。这些包括美国专利案号4,681,893；5,273,995；5,003,080；5,097,045；5,103,024；5,124,482；5,149,837；5,155,251；5,216,174；5,245,047；5,248,793；5,280,126；5,397,792；5,342,952；5,298,627；5,446,054；5,470,981；5,489,690；5,489,691；5,510,488；5,686,104；5,998,633；6,087,5116,126,971；6,433,213；及6,476,235,这些在此引用作为参考。一些国际专利申请案及专利公告已额外揭示出结晶形式的阿托伐他汀以及制备非结晶阿托伐他汀的方法。这些包括美国专利5,969,156；US6,121,461；US6,605,729；WO01/36384WO02/41834；WO02/43667；WO02/43732；WO02/051804；WO02/057228；WO02/057229；WO02/057274；WO02/059087；WO02/083637；WO02/083638；WO 03/011826；WO03/050085；WO03/07072；及WO04/022053。已揭示出一些药物的非晶形形式具有与结晶形式不同的溶解特征，且在某些实例中，其具有不同的生物利用度模式(Konno T.，Chem.Pharm.Bull.，1990；382003-2007)。对某些治疗适应症来说，其会偏爱一种生物利用度模式超过另一种。溶解速率的变化使其能有利地以结晶或非晶形形式来制造阿托伐他汀制剂。例如，对某些阿托伐他汀的可能的用途来说(例如，快速治疗患有中风的患者，如描述在Takemoto，M.；Node，K.；Nakagami，H.；Liao，Y.；Grimm，M.；Takemoto，Y.；Kitakaze，M.；Liao，J.K.，Journal of Clinical Investigation，2001；108(10)1429-1437中)，活性的快速开始对改良阿托伐他汀的功效高度有益。先前已揭示出非晶形阿托发司他汀的制备。例如，Lin等人在美国专利案号6,087,511中揭示出从阿托伐他汀结晶来形成非晶形阿托伐他汀。为了形成非晶形阿托伐他汀，Lin等人揭示出将阿托伐他汀结晶溶解在非羟基溶剂中，诸如四氢呋喃。移除非羟基溶剂，以产生易碎的泡沫，再使用机械搅动来破碎以获得非晶形阿托伐他汀。WO00/71116也揭示出使用非羟基溶剂来形成非晶形阿托伐他汀。WO01/28999揭示出一种从有机溶剂中再结晶阿托伐他汀的粗产物来形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括在含2-4个碳原子的低级烷醇或此烷醇的混合物中，于加热下，溶解该非晶形阿托伐他汀钙的粗产物。在冷却后，可析出非晶形阿托伐他汀钙。WO01/42209揭示出一种制备非晶形阿托伐他汀的方法，其使用阿托伐他汀不溶或非常轻微可溶的溶剂，从阿托伐他汀溶液(其具有阿托伐他汀能自由溶解的溶剂)中析出阿托伐他汀。阿托伐他汀能自由溶解的优选溶剂包括低分子量的醇，例如甲醇及乙醇。WO03/078379揭示出一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其将阿托伐他汀溶解在羟基溶剂中，并使用冷冻干燥或喷雾干燥来移除溶剂。美国公告的专利申请案2004/0024046A1揭示出一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其使用阿托伐他汀不溶或非常轻微可溶的溶剂，从溶液中析出阿托伐他汀。现在技术用来制造非晶形阿托伐他汀的方法涉及非最理想的溶剂(由于其毒性或环境关系)。此外，就生产能力来说，现有技术方法并非最理想且不适合于大规模合成。因此，对改良非晶形阿托伐他汀的制备方法仍然继续有所需求。专利技术概述本专利技术的第一方面为一种形成非晶形或其它无序状态的阿托伐他汀的方法，其包括步骤(a)将阿托伐他汀溶解在非羟基溶剂中，以形成溶液；及(b)冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。在优选的方法中，该非羟基溶剂选自二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺及其类似物、茴香醚(甲氧基苯)、枯烯(异丙基苯)及其类似物、短链酯类(诸如，醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸异丙酯及其类似物)、酮类(诸如丙酮、甲基乙基酮及其类似物)及其混合物。我们已意外发现非羟基溶剂(例如，DMSO)具有一些超过羟基溶剂(诸如甲醇及乙醇)的优点，例如，阿托伐他汀钙在非羟基溶剂中的溶解度较高，及非羟基溶剂的熔点较高。该非羟基溶剂可选择性包含赋形剂或其它添加剂，诸如增溶剂、或碱化剂；或抗氧化剂或其混合物。“其它无序状态”指部分结晶物质及结晶中介相或具有例如一或二维平移级数(脂质结晶)的玻璃形式，或定向失序(定向失序的结晶)，或具有构象失序(构象失序的结晶)，或化学计量失序(例如不同的水合状态)。如使用于本文，名称“非晶形”包括可以某些“其它无序状态”存在的那些物质。本专利技术的第二方面为一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括a.将阿托伐他汀溶解在含增溶剂的羟基溶剂中；及b.冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。在优选的方法中，该羟基溶剂选自水、醇(例如，甲醇、乙醇及其类似物)及其混合物。该羟基溶剂可选择性包括其它添加剂，诸如碱化剂、或抗氧化剂或其混合物。该增溶剂选自表面活性剂、复合剂、共溶剂、聚合物及其混合物。该表面活性剂优选选自聚氧乙烯脂肪酸酯类(聚山梨酸酯类)，例如聚山梨酸酯61、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80(Tween 80)及其类似物；及具有熔化温度大于室温的表面活性剂，例如柠檬酸三乙酯、多库酯钠、十二烷基硫酸钠、西曲酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯类(脱水山梨糖醇酯类)(包括单棕榈酸脱水山梨糖醇酯、单硬脂酸脱水山梨糖醇酯、三硬脂酸脱水山梨糖醇酯及其类似物)。该复合剂优选为选自下列的环糊精α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精和其衍生物。该共溶剂优选选自羟基溶剂，例如，甲醇、乙醇；及非羟基溶剂，例如，DMSO、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺及其类似物；短链酯(small chain ester)，诸如，醋酸甲酯、醋酸乙酯及其类似物；及酮，诸如丙酮及甲基乙基酮，及其类似物。该聚本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种形成非晶形阿托伐他汀的方法，其包括：（ａ）将阿托伐他汀及可选择的赋形剂溶解在非羟基溶剂中，以形成溶液；及（ｂ）冷冻干燥该溶液，以获得该非晶形阿托伐他汀。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AJ德比滕科特三世，PR罗斯，EY沙拉伊夫，GJ卡里奇，CB齐格勒，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]