用于改善动脉粥样硬化和其它病变的G型多肽和其它剂制造技术

本发明专利技术提供了新型的多肽和其它剂，其可改善动脉粥样硬化和／或其它以炎症反应为特征的病变的一种或多种症状。在一些实施例中，该多肽类似于载脂蛋白Ｊ的Ｇ↑［＊］两性螺旋。该多肽高度稳定，容易通过口服途径施用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及动脉粥样硬化领域。具体地，本专利技术涉及鉴定一类肽，其可口服施用，并改善动脉粥样硬化或其它以炎症反应为特征的病变的一种或多种症状。
技术介绍
他汀类药物(statins)(例如Mevacor@，立普妥(Lipito@))的引入使心脏病发作和中风的死亡率降低到了大约三分之一。然而，心脏病发作和中风仍然是致死或致残的主要原因，特别是在美国和西欧国家。心脏病发作和中风是由一种称作动脉粥样硬化的慢性炎症导致的。在心血管疾病的发生过程中涉及多种致病因素，包括疾病的遗传倾向性、性别、生活方式因素如吸烟和饮食、年龄、高血压和高血脂，包括高胆固醇血症。这些因素中的一些，特别是高血脂和高胆固醇血症(血胆固醇浓度高)，是与动脉粥样硬化相关的重要危险性因素。胆固醇以下述物质中的游离或酯化胆固醇的形式存在于血液中脂蛋白颗粒，一般称作乳糜微粒(chylomicron)；极低密度脂蛋白(VLDL)；低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。血液中总胆固醇的浓度受到如下因素的影响(1)从消化道吸收胆固醇，(2)由膳食成分，如碳水化合物、蛋白质、脂肪和乙醇，合成胆固醇，和(3)通过组织，特别是肝，从血液中移出胆固醇，之后胆固醇被转化成胆汁酸、类固醇激素和胆汁胆固醇。血胆固醇浓度的维持受遗传和环境因素二者的影响。遗传因素包括胆固醇生物合成限速酶的浓度，肝中低密度脂蛋白受体的浓度，转换胆固醇胆汁酸的限速酶的浓度，脂蛋白合成和分泌速度和人的性别。影响人体内血胆固醇浓度稳态(hemostasis)的环境因素包括饮食结构、吸烟频率、体育锻炼和多种药剂的使用。饮食变量包括脂肪(饱和和多聚不饱和脂肪酸)的量和类型、胆固醇的量、纤维的量和类型、可能还有维生素，如维生素C和D，以及矿物质如钙的量。低密度脂蛋白(LDL)氧化与动脉粥样硬化的发病机制有着密切的关系。已经发现，高密度脂蛋白(HDL)能够起保护作用，对抗LDL氧化，但是在一些情况下，发现它会加速LDL氧化。动脉粥样硬化的重要起始因素包括由LDL衍生的氧化磷脂的产生。正常的HDL能够阻止这些氧化磷脂的形成，并且一旦形成了这些氧化磷脂，HDL还能够使它们失活。然而，在一些环境下，HDL会从抗炎分子转变成促炎分子，其实际上促进这些氧化磷脂的形成。已有人提出HDL和LDL是先天免疫系统的一部分(Navab et al.(2001)Arterioscler Thromb Vasc Biol.21481-488)。利用模拟HDL主要蛋白——载脂蛋白A-I(apo A-I)——的A类两亲性螺旋肽已经成功生成了抗炎HDL(见例如WO 02/15923)。专利技术概述本专利技术提供了新的组合物和方法来改善下述病症的症状动脉粥样硬化和其它炎症，例如类风湿性关节炎、红斑狼疮、结节性多动脉炎、骨质疏松症、阿尔茨海默氏病，和病毒性疾病，如流行性感冒A。在一些实施方案中，本专利技术提供了“分离的”多肽，其改善动脉粥样硬化或其他与炎症反应有关的病变的症状，和/或包含这类多肽的组合物。因此，在一个实施方案中，本专利技术提供了改善一种或多种炎症症状的肽，该肽包括氨基酸序列LAEYHAK(SEQ ID NO2)或KAHYEAL(SEQID NO638)；并且该肽包括至少一个D氨基酸和/或至少一个保护基团。在一些实施例中，该肽包括D氨基酸和/或一个或多个保护基团(例如，在每个末端的保护基团)。在多种实施例中，该保护基团包括一个或多个选自下组的基团酰胺、3-20碳烷基、Fmoc，t-boc，9-芴乙酰基、1-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-1-羧基、苄氧羰基、呫吨基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-甲基三苯甲基(Mtt)、4-甲氧三苯甲基(Mmt)、4-甲氧-2，3，6-三甲基-苯磺酰基(Mtr)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、4，4-二甲氧二苯甲基(Mbh)、甲苯磺酰基(Tos)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)、4-甲基苄基(MeBzl)、4-甲氧苄基(MeOBzl)、苄氧基(BzlO)、苄基(Bzl)、苯甲酰基(Bz)、3-硝基-2-吡啶硫基(Npys)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亚环己基)乙基(Dde)、2，6-二氯苄基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯苄氧羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧羰基(2-Br-Z)、苄氧甲基(Bom)、环己氧基(cHxO)、叔-丁氧甲基(Bum)、叔-丁氧基(tBuO)、叔-丁基(tBu)、乙酰基(Ac)、丙基、丁基、戊基、己基、N-甲基邻氨基苯甲酰基(N-methyl anthranilyl)、聚乙二醇(PEG)和三氟乙酰基(TFA)。在一些实施方案中，本专利技术提供改善一种或多种炎症症状的肽，其中该肽长度为约3到约10个氨基酸；包括这样的氨基酸序列，该序列含有与一个或两个芳香、疏水或不带电极性氨基酸交替出现的酸性或碱性氨基酸；具有疏水末端氨基酸，或者带疏水保护基团的末端氨基酸；并且不是全由L氨基酸组成的序列LAEYHAK(SEQ ID NO2)；其中该肽将促炎HDL转变成抗炎HDL，或者使抗炎HDL更加抗炎。该肽可任选地包括一个或多个D氨基酸和/或一个或多个保护基团，例如如上所述的基团。在多种实施方案中，本专利技术提供的肽可改善一种或多种炎症症状，其中该肽包括例如表3或14中的肽的氨基酸序列或者其多联体(concatamer)。在一些实施方案中，该肽包括至少一个D氨基酸，在一些实施方案中，该肽全部由D氨基酸组成。在多种实施例中，该肽额外地或者作为选择地包括至少一个保护基团(例如在每个末端的保护基团)。一些合适的保护基团包括，但不仅限于，酰胺、3-20碳烷基、Fmoc，t-boc，9-芴乙酰基、1-芴羧基、9-芴羧基、9-芴酮-1-羧基、苄氧羰基、呫吨基(Xan)、三苯甲基(Trt)、4-甲基三苯甲基(Mtt)、4-甲氧三苯甲基(Mmt)、4-甲氧-2，3，6-三甲基-苯磺酰基(Mtr)、均三甲苯-2-磺酰基(Mts)、4，4-二甲氧二苯甲基(Mbh)、甲苯磺酰基(Tos)、2，2，5，7，8-五甲基色满-6-磺酰基(Pmc)、4-甲基苄基(MeBzl)、4-甲氧苄基(MeOBzl)、苄氧基(BzlO)、苄基(Bzl)、苯甲酰基(Bz)、3-硝基-2-吡啶硫基(Npys)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧亚环己基)乙基(Dde)、2，6-二氯苄基(2，6-DiCl-Bzl)、2-氯苄氧羰基(2-Cl-Z)、2-溴苄氧羰基(2-Br-Z)、苄氧甲基(Bom)、环己氧基(cHxO)、叔-丁氧甲基(Bum)、叔-丁氧基(tBuO)、叔-丁基(tBu)、乙酰基(Ac)、丙基、丁基、戊基、己基、N-甲基邻氨基苯甲酰基、聚乙二醇(PEG)和三氟乙酰基(TFA)等。在一些实施方案中，本专利技术提供可改善一种或多种炎症症状的肽，其中该肽包括选自下组的氨基酸序列DMT-Arg-Phe-Lys(SEQ ID NO1)，DMT-Arg-Glu-Leu(SEQ ID NO2)，Lys-Phe-Arg-DMT(SEQ ID NO3)和Leu-Glu-Arg-DMT(SEQ ID NO4)，其中DMT是二甲基酪氨酸。同样，该肽可以包括至少一个D氨基酸和/或至少一个保护基团，例如上文说本文档来自技高网...

【技术保护点】
改善一种或多种炎症症状的肽，其中：　　　　所述肽包括氨基酸序列ＬＡＥＹＨＡＫ（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：８）或ＫＡＨＹＥＡＬ（ＳＥＱ　　ＩＤ　　ＮＯ：６４４）；且　　　　所述肽包含至少一个Ｄ氨基酸和／或至少一个保护基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿兰M福格尔曼，穆罕麦德纳瓦布，加塔达哈利M阿南萨拉梅亚，
申请(专利权)人：加利福尼亚大学董事会，亚拉巴马大学研究基金会，
类型：发明
国别省市：US[美国]