本发明专利技术公开了与ｂｅｔａ－淀粉在脑部沉积有关疾病，例如阿尔茨海默病，的治疗或预防，通过联合施用生长荷尔蒙促分泌素和ＰＤＥ４抑制剂。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于人体治疗的方法和材料的用途。具体地是，本专利技术提供了与β-淀粉在脑中沉淀相关疾病的治疗方法，例如阿尔茨海默病(老年性痴呆)，或提供了阻止或延缓与所述疾病相关的痴呆的发作的方法。阿尔茨海默病(AD)是痴呆症中最普遍的形式。它的诊断描述在由美国精神病治疗协会(American Psychiatric Association)出版的精神病的诊断和统计手册第四版(the Diagnostic and StatisticalManual of Mental Disorders，4thed.，DSM-IV)中。它是一种神经退化性疾病，在临床表现为记忆和一般认知功能的渐进退化，并且在病理学表现在大脑皮质和相关的脑部受损区域有细胞外蛋白质斑沉积。这些斑主要包含纤维聚合的β-淀粉样肽(β-amyloid peptide，Aβ)，Aβ是由淀粉样蛋白前体(APP)经过包含β-分泌酶(β-secretase)和γ分泌酶(γ-secretase)的分裂细胞内蛋白水解作用而形成的。当分泌到细胞外介质中之后，最初可溶的Aβ形式聚集并最终形成不可溶的沉淀并且沉积成为神经炎斑，也就是AD的病理学特征。其它的与Aβ在脑部沉积有关的发病症状包括脑淀粉样血管病变，多发性脑梗死性痴呆，拳击员痴呆(dementia pugilistica)和唐氏综合症(Down Syndrome)。在斑块形成过程中的各种干涉均被建议用于治疗AD(见，例如，Hardy and Selkoe，Sience，297(2002)，353-6)，包括降低脑部的Aβ负担。例如，Carro等人，在Nature Medicine，8(2002)，1390-7，公开了在皮下施予胰岛素样生长因子(Insulin-like Growth Factor1 IGF-1)可以减轻特定啮齿动物脑中Aβ负担。然而，一些作者质疑是否是Aβ的分泌导致神经元的损失而又直接导致了阿尔茨海默类型的痴呆症(见，例如，Robinson和Bishop，Neurobiology of Aging，23(2002)，1051-72；以及New Scientist，Feb.12003，35-37)。生长荷尔蒙(growth hormone)被建议用来治疗AD。如，US4,902,680建议在AD的晚期阶段对病人施于生长荷尔蒙，然而WO00/13650公开了脑部的增加水平的生长荷尔蒙能提供神经保护效果，并且尤其是能使神经元免于受损死亡例如由与神经退化性疾病如AD相关的疾病导致的受损。在脑部注射生长荷尔蒙可被考虑。化合物生长荷尔蒙复合支持物(生长荷尔蒙促分泌素)(GHSs)是，当施加到动物体(例如人体)，激活或提高动物体内在生长荷尔蒙的分泌。它们的作用方式和临床应用的评论在Ankersen et al，DrugDiscovery Today，4(1999)，497-506；Casanueva 和Dieguez，TEM，10(1999)，30-8；Smith et al，ibid.，10(1999)128-35；Betancourt 和Smith，J.Anti-Aging Med.，5(2002)，63-72；和Ghigo et al，ibid.，5(2002)，345-56，但是其中并没有提到治疗AD或任何神经退化症状。专利和专利申请公开的GHSs化合物包括US5,767,124，US5,536,716，WO94/13696，EP0615977B，US5,578,593；WO01/04119，WO98/25897，WO98/10653，WO97/36873，WO97/34604，WO97/15574，WO97/11697，WO96/32943，WO96/13265，WO96/02530，WO95/34311，WO95/14666，WO95/13069，WO94/19367，WO94/05634和WO92/16524(所有的归于Merck & Co.，Inc.)；EP 1002802A，EP 0995748A，WO98/58948，WO98/58947和WO97/24369(所有的归于Pfizer Inc.)；WO01/34593，WO00/26252，WO00/01726，WO99/64456，WO99/58501，WO99/36431，WO98/58950，WO98/08492，WO98/03473，WO97/40071，WO97/40023，WO97/23508，WO97/00894，WO96/24587，WO96/24580，WO96/22997，WO95/17423和WO95/17422(所有的归于Novo Nordisk A/S)；WO96/15148(Genentech Inc.)；WO97/22620(Deghenghi)；WO02/32888，WO02/32878，WO00/49037，WO00/10565和WO99/08699(所有的归于Eli Lilly and Co.)WO02/057241和WO02/056873(两项归于BayerCorp.)；并且WO01/85695，WO00/54729和WO00/24398(所有的归于Bridtol-Myers Squibb Co.)。化合物被推荐使用在提高食用动物的增长速度，并且用于人体治疗生理或医学症状特征为缺少生长荷尔蒙的分泌，以及可以用生长荷尔蒙的合成代谢效用改善的医学症状。在上面列出的某些公开中，治疗症状目录中包括AD。上述US 5,767,124公开的化合物是在未涉及AD的治疗领域内一系列临床试验的目标物(见，例如，Murphy et al，J.Bone Miner.Res.，14，(1999)，1182-8；Chapman et al，J.Clinical Endocrinology andMetabolism，81，(1996)，4249-57；ibid.，82(1997)，3455-63；和Svensson et al，ibid.，83，(1998)，362-9)。3’，5’-环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)是一类酶可以促进把3’，5’-环核苷酸转化为5’-核苷一磷酸。PDE4同工酶是它的亚级，特征在于对cAMP的高选择性和对咯利普兰(rolipram)抑制的敏感性。对PDE4的抑制会造成cAMP的升高水平，众多的PDE4抑制剂在本领域公知(见，例如，WO03/108579，WO02/060875，WO02/074726，W002/098878，WO01/46151，US5,449,686，US5,552,438，WO98/45268和WO99/20625)。主要的治疗目标是发炎和/或过敏症例如关节炎，气喘和其他的肺部疾病，但是cAMP水平的提高也会增加认知能力(见，例如，WO02/074726和WO02/098878)。一般认为咯利普兰(rolipram)和PDE4反应是通过高亲和性咯利普兰(rolipram)结合位置，该位置区别于催化位置，或PDE4以单独的异构形存在，该异构形对咯利普兰(rolipram)有相对高和低的亲和力，并且副反应例如呕吐，是特定的PDE4抑制剂与对咯利普兰(本文档来自技高网...
【技术保护点】
生长荷尔蒙促分泌素和ＰＤＥ４抑制剂在制备治疗或预防与β－淀粉在脑部沉积有关疾病的药物中的用途。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：JL卡斯特罗皮内罗，
申请(专利权)人：默克夏普道姆公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]
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