来那替尼马来酸盐及晶形制造技术

本发明专利技术涉及(E)‑N‑{4‑[3‑氯‑4‑(2‑吡啶基甲氧基)苯胺基]‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基}‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺的马来酸盐形式，制备结晶马来酸盐形式的方法，和有关的化合物，以及包含它们的药物组合物。所述马来酸盐可用于治疗癌、特别是受表皮生长因子受体家族激酶影响的那些癌。

The acid salt and crystal for NIMA

The present invention relates to (E) N {4 [3 chloride 4 (2 pyridyl methoxy aniline)] 3 7 cyano ethoxy 6 2,6-quinolinyl} 4 (two methyl amino) 2 BUTYRUMID maleic acid salt form. Method for preparing crystalline maleic acid salt form, and related compounds, and pharmaceutical compositions containing them. The maleate can be used to treat cancer, especially those affected by the epidermal growth factor receptor family kinases.

【技术实现步骤摘要】
来那替尼马来酸盐及晶形本申请是同名专利技术名称的中国专利申请第201310576791.8号的分案申请，该申请为中国专利申请第200880118789.3号的分案申请，原案国际申请号为PCT/US2008/080130，国际申请日为2008年10月16日。
本专利技术涉及(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(“来那替尼”)的马来酸盐，其结晶形式，制备所述盐的方法，有关的化合物，包含所述马来酸盐的药物组合物，和它们的使用方法。(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺的马来酸盐可用于治疗癌。
技术介绍
衍生自3-羟基喹啉的化合物已表现出抗肿瘤活性，这使得它们可用作治疗各种癌的化疗剂，所述癌包括但不限于，胰腺癌，黑素瘤，淋巴管癌，腮腺瘤，巴雷特食管癌，食道癌，头颈癌，卵巢癌，乳腺癌，上皮样瘤，主要器官诸如肾、膀胱、喉、胃和肺的癌症，结肠息肉和结直肠癌以及前列腺癌。衍生自3-氰基喹啉的化合物的实例在美国专利6,002,008；6,432,979和6,288,082中被公开并显示出具有抗肿瘤活性。某些3-氰基喹啉化合物的一个限制是：它们在游离碱形式下不溶于水。特定化合物作为其盐、水合物和/或任何多晶型物的结晶形式通常是制备药物的容易性，制剂的稳定性、水溶性、储存稳定性、制剂的容易性和体内药理学的一个重要的决定因素。在某些方面诸如制备的容易性、稳定性、水溶性和/或优异药代动力学方面被认为是关键时，一种结晶形式可能优于另一种结晶形式。(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺盐的结晶形式比游离碱具有更高的水溶性，但是稳定，完成了对稳定的、结晶的、水溶性形式的并选择性抑制激酶活性并从而抑制细胞增殖和肿瘤发生的被取代的3-氰基喹啉化合物的未满足的需要。
技术实现思路
本专利技术提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的结晶形式，其已被分离并被表征为：无水形式，一水合物形式，以及无水形式和一水合物形式的混合物(被称为部分水合形式)。本专利技术还涉及使用该马来酸盐及其结晶形式的方法，以及包含它们的药物制剂。本专利技术提供了无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶形式，其通过差示扫描量热法(DSC)表征，表现出在约196-204℃范围内的开始温度，在该温度下发生熔化和分解。本专利技术还提供了无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)的分离的结晶形式，其中该马来酸盐通过在其X-射线衍射图案中以下的2θ角(±0.20°)处的X-射线衍射(XRD)峰来表征：6.16，7.38，8.75，10.20，12.24，12.61，14.65，15.75，17.33，18.64，19.99，20.66，21.32，22.30，23.18，24.10，24.69，25.49，26.09，26.54，27.52，28.62和29.43。在单独的实施方案中，无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的分离的结晶形式表现出其中全部的X-射线衍射峰大约处于上面所公开的2θ角处的X-射线衍射图案。本专利技术提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其在约50℃表现出失水并且特征在于基于作为一水合物的该化合物的重量的约2.5到2.7重量％的含水率。本专利技术还提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其中该马来酸盐的特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2θ角(±0.20°)处的XRD峰：6.53，8.43，10.16，12.19，12.47，13.01，15.17，16.76，17.95，19.86，21.11，21.88，23.22，23.78，25.69，26.17，27.06，27.58，28.26，28.73和29.77。在单独的实施方案中，(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物的分离的结晶形式表现出其中全部的X-射线衍射峰大约处于上面所公开的2θ角处的X-射线衍射图案。本专利技术还提供了(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物(II形)的分离的结晶形式，其通过DSC表征时表现出在196-204℃的范围内的开始温度，在该温度下、特别是在约203.8℃的转变温度下发生熔化和分解。本专利技术提供了部分水合的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(III形)的分离的结晶形式，其特征在于基于该化合物的重量的约0.8到约2.4重量％、包括约1.5％到约2.3重量％的含水率。本专利技术提供了通过将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(游离碱)与马来酸混合并将该混合物溶解在高温的水-醇溶液中来制备马来酸盐的方法。将生成的溶液冷却，该冷却的溶液包含(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐。本专利技术还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括以下步骤：将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐(I形)与有机溶剂和一定量的水混合并过滤从混合物沉淀的结晶一水合物。本专利技术还提供了制备结晶一水合物形式(II形)的(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的方法，包括以下步骤：将无水(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马本文档来自技高网...

【技术保护点】
在有需要的患者中增加来那替尼的口服吸收的方法，包括向患者施用制成马来酸盐的来那替尼，其中所述来那替尼马来酸盐通过包括如下步骤的方法制备得到：i)将(E)‑N‑{4‑[3‑氯‑4‑(2‑吡啶基甲氧基)苯胺基]‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基}‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺和马来酸在水‑醇溶液中于约50℃至约60℃的温度范围内混合；ii)将所述溶液冷却至约40℃的温度，并在约40℃下保持该冷却的溶液约12小时以沉淀马来酸盐；iii)进一步在最少4小时内冷却该冷却的溶液到室温(约25℃)，并在室温(约25℃)下保持该进一步冷却的溶液至少2小时；以及iv)过滤该保持的进一步冷却的溶液以获得结晶(E)‑N‑{4‑[3‑氯‑4‑(2‑吡啶基甲氧基)苯胺基]‑3‑氰基‑7‑乙氧基‑6‑喹啉基}‑4‑(二甲基氨基)‑2‑丁烯酰胺马来酸盐；其中该来那替尼马来酸盐配方相比来那替尼游离碱配方提供了AUC(浓度下面积)的至少两倍增加。

【技术特征摘要】
2007.10.17 US 61/124,7961.在有需要的患者中增加来那替尼的口服吸收的方法，包括向患者施用制成马来酸盐的来那替尼，其中所述来那替尼马来酸盐通过包括如下步骤的方法制备得到：i)将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺和马来酸在水-醇溶液中于约50℃至约60℃的温度范围内混合；ii)将所述溶液冷却至约40℃的温度，并在约40℃下保持该冷却的溶液约12小时以沉淀马来酸盐；iii)进一步在最少4小时内冷却该冷却的溶液到室温(约25℃)，并在室温(约25℃)下保持该进一步冷却的溶液至少2小时；以及iv)过滤该保持的进一步冷却的溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐；其中该来那替尼马来酸盐配方相比来那替尼游离碱配方提供了AUC(浓度下面积)的至少两倍增加。2.如权利要求1所述的方法，其中该制备的来那替尼马来酸盐包括结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物。3.如权利要求2所述的方法，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物的特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2θ角(±0.20°)处的X射线衍射峰：6.53、8.43、10.16、12.19、12.47、13.01、15.17、16.76、17.95、19.86、21.11、21.88、23.22、23.78、25.69、26.17、27.06、27.58、28.26、28.73和29.77。4.如权利要求3所述的方法，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物实质上具有如图7所示的X-射线衍射图案。5.如权利要求4所述的方法，其中该制得的结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物具有约2.5重量％到2.7重量％的含水率。6.在有需要的患者中减轻与来那替尼疗法相关的与催吐受体相互作用的方法，包括：向患者施用制成马来酸盐的来那替尼，其中所述来那替尼马来酸盐通过包括如下步骤的方法制备得到：i)将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺和马来酸在水-醇溶液中于约50℃至约60℃的温度范围内混合；ii)将所述溶液冷却至约40℃的温度，并在约40℃下保持该冷却的溶液约12小时以沉淀马来酸盐；iii)进一步在最少4小时内冷却该冷却的溶液到室温(约25℃)，并在室温(约25℃)下保持该进一步冷却的溶液至少2小时；以及iv)过滤该保持的进一步冷却的溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐。7.如权利要求6所述的方法，其中该制备的来那替尼马来酸盐包括结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物。8.如权利要求7所述的方法，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物的特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2θ角(±0.20°)处的X射线衍射峰：6.53、8.43、10.16、12.19、12.47、13.01、15.17、16.76、17.95、19.86、21.11、21.88、23.22、23.78、25.69、26.17、27.06、27.58、28.26、28.73和29.77。9.如权利要求8所述的方法，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物实质上具有如图7所示的X-射线衍射图案。10.如权利要求9所述的方法，其中该制得的结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物具有约2.5重量％到2.7重量％的含水率。11.在有需要的患者中减少与来那替尼疗法相关的腹泻的方法，包括：向患者施用制成马来酸盐的来那替尼，其中所述来那替尼马来酸盐通过包括如下步骤的方法制备得到：i)将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺和马来酸在水-醇溶液中于约50℃至约60℃的温度范围内混合；ii)将所述溶液冷却至约40℃的温度，并在约40℃下保持该冷却的溶液约12小时以沉淀马来酸盐；iii)进一步在最少4小时内冷却该冷却的溶液到室温(约25℃)，并在室温(约25℃)下保持该进一步冷却的溶液至少2小时；以及iv)过滤该保持的进一步冷却的溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐；其中该来那替尼马来酸盐配方相比来那替尼游离碱配方的治疗能减少腹泻。12.如权利要求11所述的方法，其中该制备的来那替尼马来酸盐包括结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物。13.如权利要求12所述的方法，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物的特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2θ角(±0.20°)处的X射线衍射峰：6.53、8.43、10.16、12.19、12.47、13.01、15.17、16.76、17.95、19.86、21.11、21.88、23.22、23.78、25.69、26.17、27.06、27.58、28.26、28.73和29.77。14.如权利要求13所述的方法，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物实质上具有如图7所示的X-射线衍射图案。15.如权利要求14所述的方法，其中该制得的结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物具有约2.5重量％到2.7重量％的含水率。16.在有需要的患者中治疗癌症的方法，包括：向患者施用制成马来酸盐的来那替尼，其中所述来那替尼马来酸盐通过包括如下步骤的方法制备得到：i)将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺和马来酸在水-醇溶液中于约50℃至约60℃的温度范围内混合；ii)将所述溶液冷却至约40℃的温度，并在约40℃下保持该冷却的溶液约12小时以沉淀马来酸盐；iii)进一步在最少4小时内冷却该冷却的溶液到室温(约25℃)，并在室温(约25℃)下保持该进一步冷却的溶液至少2小时；以及iv)过滤该保持的进一步冷却的溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐。17.如权利要求16所述的方法，其中该制备的来那替尼马来酸盐包括结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物。18.如权利要求17所述的方法，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物的特征在于在其X-射线衍射图案中以下的2θ角(±0.20°)处的X射线衍射峰：6.53、8.43、10.16、12.19、12.47、13.01、15.17、16.76、17.95、19.86、21.11、21.88、23.22、23.78、25.69、26.17、27.06、27.58、28.26、28.73和29.77。19.如权利要求18所述的方法，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物实质上具有如图7所示的X-射线衍射图案。20.如权利要求19所述的方法，其中该制得的结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐II形一水合物具有约2.5重量％到2.7重量％的含水率。21.增加来那替尼的口服吸收的方法，包括：将来那替尼制备为无水来那替尼马来酸盐(I形)，其中该无水来那替尼马来酸盐(I形)通过包括如下步骤的方法制备得到：i)将(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺和马来酸在水-醇溶液中于约50℃至约60℃的温度范围内混合；ii)将所述溶液冷却至约40℃的温度，并在约40℃下保持该冷却的溶液约12小时以沉淀马来酸盐；iii)进一步在最少4小时内冷却该冷却的溶液到室温(约25℃)，并在室温(约25℃)下保持该进一步冷却的溶液至少2小时；以及iv)过滤该保持的进一步冷却的溶液以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐，其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐是(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物；以及v)在真空和大于30℃的温度下将该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐一水合物干燥12至48小时以获得结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐、无水、I形；其中该无水来那替尼马来酸盐(I形)配方相比来那替尼游离碱配方提供了AUC(浓度下面积)的至少两倍增加；以及其中该结晶(E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐、无水、I形的特征在于在其X-射线衍射图案中包含以下的2θ角(±0.20°)处的X-射线衍射峰6.16、7.38、8.75、12.61、14.65和15.75。22.如权利要求21所述的方法，其中该干燥步骤包括在50℃、10mm...

【专利技术属性】
技术研发人员：吕庆红，M·S·库，W·丘，G·K·奇尔，A·F·哈德菲尔德，M·米尔梅拉比，
申请(专利权)人：惠氏有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US