本发明专利技术涉及(2E)-N-{4-[3-氯-4-(2-吡啶基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基-6-喹啉基}-4-(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺马来酸盐的新晶型及其制备方法。本发明专利技术的式(I)化合物的马来酸盐的新晶型，具有溶解度高、良好的稳定性、工艺可开发和易处理性等有利性能，且制备方法简单，成本低廉，对未来该药物的优化和开发具有重要价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及化学医药领域，特别是涉及（2巧-N-{4--3-氯基-7-己氧基-6-哇晰基} -4-(二甲基氨基）-2- 了帰醜胺的马来酸盐新晶 型及其制备方法。
技术介绍
来郝替尼（Neratinib)是由美国辉瑞（Pfizer)制药旗下惠氏（wyeth)制药公司 研发，后由彪马生物技术公司（Puma)从辉瑞获得开发许可的抗乳腺癌药物。是一种口服、 不可逆、泛化bB受体酪氨酸激酶抑制剂，能有效抑制化bBl和化bB2络氨酸激酶活性。来 郝替尼的化学名称为（2巧-N-{4--3-氯基-7-己氧 基-6-哇晰基}-4-(二甲基氨基）-2-了帰醜胺，其结构如式（I)所示： 目前，专利CN101918390B公开了式（I)化合物的多种盐，包括其马来酸盐、富马 酸盐、甲礙酸盐、对甲苯礙酸盐、玻巧酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫酸盐和巧樣酸盐。专利中评 价了多种盐的物化性质，其中马来酸盐表现出了最佳的物化性质。但专利CN101918390B仅 公开了马来酸盐的Η种晶型，其中晶型III是部分水合物（包括晶型I和晶型II的混晶）； 晶型I是无水合物，但其在空气中易吸水转化为晶型II，不利于长期储存。仅晶型II是药 学上可用的晶型。 因此有必要进一步开发出溶解度高、稳定性好、引湿性低、适合储存和工业化生产 的新的晶型，为药物的后续开发提供更多更好的选择。 本专利技术提供的马来酸盐的新晶型具有比专利CN101918390B中晶型II更高的溶解 度，有助于药物在体内的吸收利用，提高药效。
技术实现思路
本专利技术提供了式（I)化合物的马来酸盐的Η种新晶型及其制备方法。本专利技术提 供的马来酸盐新晶型适于药物研究和工业化生产。 本专利技术的一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐的一种新晶型，本专利技术中命名 为晶型A。 本专利技术提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 6. 9。±0.2。、13. 2。±0.2。、22. 5。±0.2。处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 5.Γ±0.2。、18. 3。±0.2。、13. 9。±0.2。处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 17.Γ±0.2°、15. 2° ±0.2°、21.6° ±0.2° 处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图1所 /J、- 〇 本专利技术提供的晶型A，其特征在于，在加热至149°C附近开始出现吸热峰，其差示 扫描量热分析图基本如图2所示。 本专利技术提供的晶型A，其特征在于，在加热至12(TC时，具有约1. 3%的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图3所示。 本专利技术提供的晶型A，其特征在于，晶型A是无水合物。 本专利技术的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐晶型A的制备方法，其特征 在于，其制备方法包括使式（I)化合物与马来酸在单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合 体系中反应，揽拌析晶得到。 更进一步的，所述的有机溶剂优选为丙丽、己醇、甲苯、二氯甲焼、己腊、四氨巧喃、 正庚焼。[001引更进一步的，所述的多种有机溶剂的混合溶剂，可任意比例混合。 更进一步的，所述式（I)化合物与马来酸的反应摩尔比介于1:3到1:5。 本专利技术的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐的另一种新晶型，本专利技术中 命名为晶型B。 本专利技术提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 13. 5。±0.2。、19.6。±0.2。、9. 9。±0.2。处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 12.Γ±0.2°、23.8° ±0.2°、5. 4° ±0.2° 处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型B，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 22.2。±0. 2。、17.6。±0. 2。、16.Γ±0. 2。处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型B，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图4所 /J、- 〇本专利技术提供的晶型B，其特征在于，在加热至64°C附近开始出现吸热峰，其差示扫 描量热分析图基本如图5所示。 本专利技术提供的晶型B，其特征在于，在加热至13(TC时，具有约4.0%的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图6所示。 本专利技术提供的晶型B，其特征在于，晶型B是水合物。 本专利技术的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐晶型B的制备方法，其特征 在于，其制备方法包括将本专利技术中制备得到的马来酸盐的晶型A在水或含水溶剂中揽拌析 晶得到，或将本专利技术中制备得到的马来酸盐的晶型A放置在高湿度条件下得到。 更进一步的，所述高湿度条件为90 %相对湿度或W上湿度。 本专利技术的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐的另一种新晶型，本专利技术中 命名为晶型C。 本专利技术提供的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为 23. 5。±0.2。、21. 4。±0.2。、15. 2。±0.2。处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 24.5° ±0.2°、20. 3° ±0.2°、14. 2° ±0.2° 处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型C，其特征还在于，其X射线粉末衍射图在2theta 值为 23.0。±0.2。、18. 2。±0.2。、28.6。±0.2。处具有特征峰。 更进一步的，本专利技术提供的晶型C，其特征在于，其X射线粉末衍射图基本如图7所 /J、- 〇 本专利技术提供的晶型C，其特征在于，在加热至142°C附近开始出现吸热峰，其差示 扫描量热分析图基本如图8所示。 本专利技术提供的晶型C，其特征在于，在加热至103°C时，具有约2.0%的重量损失梯 度，其热重分析图基本如图9所示。 本专利技术的另一个目的是提供式（I)化合物马来酸盐晶型C的制备方法，其特征 在于，其制备方法包括使式（I)化合物与马来酸在单一有机溶剂或多种有机溶剂的混合 体系中反应，揽拌析晶得到；或通过将马来酸盐无定形置于单一有机溶剂或多种有机溶剂 的混合体系中揽拌析晶得到。[003引更进一步的，所述的有机溶剂优选为丙丽、甲醇、甲苯、二氯甲焼、己腊、四氨巧喃、 硝基甲焼、正庚焼。 更进一步的，所述的多种有机溶剂的混合溶剂，可任意比例混合。 更进一步的，所述式（I)化合物与马来酸的反应摩尔比介于1:1到1:1. 5。 本专利技术提供的马来酸盐的Η种新晶型稳定性好，在制备过程中无需特殊的干燥条 件，简化了药品的制备与后处理工艺，易于工业化生产。与专利CN101918390B中马来酸盐 晶型II相比，本专利技术中的马来酸盐的晶型A和晶型Β溶解度更高，有利于提高药物的生物 利用度和药物疗效，具有很强的经济价值。 本专利技术提供的式（I)化合物马来酸盐的晶型A、晶型B或晶型C可用于治疗癌症 药物的制备，特别是用于治疗非小细胞肺癌药物的制备。 药用组合物，是W式（I)化合物马来酸盐的晶型A、晶型B或晶型C为活性成分， 添加药物常用辅料制备而成。 本专利技术的有益效果： 本专利技术提供的马来酸盐的新晶型稳定性好，能有效避免药物储本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式(Ⅰ)化合物马来酸盐的晶型A，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.9°±0.2°、13.2°±0.2°、22.5°±0.2°处具有特征峰。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈敏华，张炎锋，刁小娟，张晓宇，
申请(专利权)人：苏州晶云药物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。