含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物制造技术

本发明专利技术公开了含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物及其制备方法和用途。具体地说，本发明专利技术涉及式(I)的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中R如说明书所述。本发明专利技术还涉及包含本发明专利技术化合物的药物组合物，本发明专利技术化合物在在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途，以及使用本发明专利技术化合物治疗相关疾病的方法。本发明专利技术化合物具有有效的抑制DPP-IV的活性。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
涉及通式(I)所示的含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物，及其药学上可接受的盐及其异构体，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗糖尿病，非胰岛素依赖性的糖尿病中的应用，尤其是在抑制DPP-IV方面的用途。
技术介绍
糖尿病是一种慢性代谢性疾病，患者的主要表现为高血糖。持续的高血糖会导致许多并发症，如视网膜、肾脏、神经系统及微血管并发症等。目前，全世界约有2.46亿人患有2型糖尿病，预计在20年内患者数目将达到3.8亿[徐斯盛.新型抗糖尿病药物的研究进展.中国药科大学学报.2011,42(2):97-106]。糖尿病已成为继心血管病和癌症之后威胁人类健康的第3号杀手，其中，2型糖尿病患者占糖尿病患者总数的90%以上。临床常用的抗糖尿病药物有胰岛素、双胍类、磺酰脲类、糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，但治疗效果各有局限性，均有不同程度的不良反应：如胰岛素可增加体重并增加低血糖风险，同时每天注射用药，患者依从性较差；双胍类虽然作为2型糖尿病的一线用药，但有消化道不良反应，肾功能不全者可能引起乳酸酸中毒[Duez H,DPP-4inhibitors in the treatment of type2diabetes[J].Biochem Pharm,2012,83:823–832]。胰高血糖素样肽1(GLP-1，glucagon-like peptide-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，glucose-dependent insulinotropic polypeptide)在血糖升高时可以促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，同时还能刺激胰岛素基因表达，促进胰岛素合成以及β细胞的增殖，二者在体内血糖调节过程中发挥着重要作用。而内源性GLP-1和GIP在体内能被二肽基肽酶IV(dipeptidyl peptidase IV,DPP-IV)迅速降解而失活，半衰期很短。DPP-IV抑制剂可增加血液中内源性GIP和GLP-1的浓度，从而能有效促进胰岛素分泌，在降低血糖的同时具有保护β细胞功能的作用，且不会引起低血糖和体重增加的副作用，因其作用靶点明确，已成为治疗2型糖尿病药物的研发热点。随着对DPPs家族尤其是对DPP8和DPP9的深入研究，由于DPP8、DPP9和DPP-IV在蛋白结构和底物类型上都有一定的相似性，当DPP-IV抑制剂的选择性较差时，同时作用于DPP8/9会产生例如秃头症、血小板减少症及贫血等严重的副作用[Havale SH,Medicinal chemistry approaches to the inhibition of dipeptidyl peptidase-4for the treatment of type2diabetes.Bioorg Med Chem Lett,2009,17:1783-1802],[Salvatore T,Progress in the oral treatment of type2diabetes:update on DPP-IV inhibitors.Curr Diabetes Rev,2009,5(2):92-101]。因此，DPP-IV抑制剂必须具备对DPP-IV单一靶点的高选择性，以免影响其它DPPs的正常生理功能，这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发的难点和关键点。因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临床治疗的需求。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且活性强的选择性DPP-IV抑制剂。本专利技术人发现，含有取代吡咯烷基的硫代吗啉类化合物对DPP-IV具有较强的抑制活性和选择性，从而提供了一类结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂，可用于糖尿病的预防和治疗。本专利技术基于以上发现而得以完成。专利技术概述为此，本专利技术第一方面提供式(I)所示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中，R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基-C1-3烷基，芳基-C3-8环烷基，杂芳基-C1-3烷基，杂芳基-C3-8环烷基，含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5个、或3-4个)碳原子和1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C3-8杂环烷基，苄基-C3-8杂环烷基，C1-6烷基甲酰基，C3-8环烷基甲酰基，芳基甲酰基，苄基甲酰基，杂芳基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，苄基磺酰基；其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、和NR1R2并且R1和R2独立的选自H、C1-6烷基等；根据本专利技术第一方面任一项的化合物，其为式(IA)所示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中，R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基-C1-3烷基，芳基-C3-8环烷基，杂芳基-C1-3烷基，杂芳基-C3-8环烷基，含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5个、或3-4个)碳原子和1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C3-8杂环烷基，苄基-C3-8杂环烷基，C1-6烷基甲酰基，C3-8环烷基甲酰基，芳基甲酰基，苄基甲酰基，杂芳基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，苄基磺酰基，其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、和NR1R2并且R1和R2独立的选自H、C1-6烷基等；根据本专利技术第一方面任一项的化合物，其为式(IA)所示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中R选自C1-6烷基，芳基，杂芳基，C3-8含氮杂环烷基，芳基-C1-3烷基，杂芳基-C1-3烷基，芳基磺酰基，芳基-C3-8含氮杂环烷基，杂芳基-C3-8含氮杂环烷基，苄基-C3-8含氮杂环烷基等；其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代：H、羟基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由通式(I)表示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中，R选自氢、C1‑6烷基、C3‑8环烷基、芳基‑C1‑3烷基，芳基‑C3‑8环烷基，杂芳基‑C1‑3烷基，杂芳基‑C3‑8环烷基，含有3‑8个(例如3‑7个、3‑6个、3‑5个、或3‑4个)碳原子和1‑3个(例如1‑2个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基‑C3‑8杂环烷基，杂芳基‑C3‑8杂环烷基，苄基‑C3‑8杂环烷基，C1‑6烷基甲酰基，C3‑8环烷基甲酰基，芳基甲酰基，苄基甲酰基，杂芳基甲酰基，C1‑6烷基磺酰基，C3‑8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，苄基磺酰基；其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1‑4个(例如1‑3个、1‑2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代：H、羟基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、C1‑6烷基、C1‑6烷基氧基、和NR1R2并且R1和R2独立的选自H、C1‑6烷基。

【技术特征摘要】
1.一种由通式(I)表示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，
其中，
R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基-C1-3烷基，芳基-C3-8环烷基，杂芳
基-C1-3烷基，杂芳基-C3-8环烷基，含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5
个、或3-4个)碳原子和1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)选自
氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C3-8杂环
烷基，苄基-C3-8杂环烷基，C1-6烷基甲酰基，C3-8环烷基甲酰基，芳基甲
酰基，苄基甲酰基，杂芳基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基磺酰基，
芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，苄基磺酰基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个
(例如1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代：H、羟
基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、和
NR1R2并且R1和R2独立的选自H、C1-6烷基。
2.根据权利要求1的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，所述的化
合物如由通式(IA)所示
其中，
R选自氢、C1-6烷基、C3-8环烷基、芳基-C1-3烷基，芳基-C3-8环烷基，杂芳
基-C1-3烷基，杂芳基-C3-8环烷基，含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5
个、或3-4个)碳原子和1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)选自
氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C3-8杂环
烷基，苄基-C3-8杂环烷基，C1-6烷基甲酰基，C3-8环烷基甲酰基，芳基甲
酰基，苄基甲酰基，杂芳基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基磺酰基，
芳基磺酰基，杂芳基磺酰基，苄基磺酰基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个
(例如1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代：H、羟
基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、和
NR1R2并且R1和R2独立的选自H、C1-6烷基。
3.根据权利1至2任一项的所述的化合物及其立体异构体，其药学可接受的
盐，其中
R选自C1-6烷基，芳基，杂芳基，C3-8含氮杂环烷基，芳基-C1-3烷基，杂芳
基-C1-3烷基，芳基磺酰基，芳基-C3-8含氮杂环烷基，杂芳基-C3-8含氮杂
环烷基，苄基-C3-8含氮杂环烷基；
其中所述的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个

\t(例如1-3个、1-2个、1个、2个、或3个)选自以下的基团取代：H、羟
基、卤素、氰基、氨基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C1-6烷基氧基、和
NR1R2并且R1和R2独立的选自H、C1-6烷基。
4.根据权利1至3任一项的所述的化合物及其立体异构体，其药学可接受的
盐，其中
R为C1-6烷基，取代或未取代哌啶基，取代或未取代苯基，取代或未取代
吡啶基，取代或未取代喹啉基，取代或未取代苯基-C1-3烷基，取代或未
取代吡...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄海洪，申竹芳，吴琪，刘景龙，环奕，林紫云，李鹏，赵红义，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京;11