一种EGFR抑制剂的固体药物组合物制造技术

本申请属于药剂学技术领域，涉及一种EGFR抑制剂的固体药物组合物，具体而言，涉及一种式(I)化合物或其可药用盐为原料制备的固体药物组合物及制备方法。所述固体药物组合物一方面包括稀释剂、崩解剂和润滑剂；另一方面是载体材料选自纤维素类化合物的固体分散体。本申请的固体药物组合物明显改善该类化合物的水溶性和稳定性，释放速率更快，有助于提高生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种EGFR抑制剂的固体药物组合物
本专利技术涉及一种EGFR抑制剂的固体药物组合物，具体涉及一种以式(I)化合物或其可药用盐为原料制备的固体药物组合物及制备方法，属于药剂学

技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR)信号转导途径在调节肿瘤细胞的生长、损伤修复和生存、新生血管生成、侵袭和转移中具有重要的作用，同时在相当一部分的人类肿瘤中都有表达。表皮细胞生长因子受体(EGFR)广泛存在于多种表皮来源的恶性肿瘤细胞当中：非小细胞肺癌、乳腺癌结直肠癌、胃癌、前列腺癌、卵巢癌、头颈部肿瘤。口服给药是药物最常见的给药方式。口服给药后，药物可以沿着胃肠道(包括经由胃、十二指肠、空肠、回肠和结肠)在许多不同位点被吸收。胃肠道的不同的化学环境会影响药剂的溶剂释放，以影响药剂中活性物质的吸收。其中，胃的环境pH为1～3.5，小肠的环境pH为4～8，存在显著的pH依赖的溶解性质和渗透性质。本申请所述化合物在酸性条件下的溶解度高于碱性条件，但是其可药用盐在碱性条件下的溶解度与在酸性条件下的溶解度相近或略高。因此，需要开发药物制剂以满足临床使用对有效性和安全性的要求，既满足药剂对溶解度和生物利用度的要求，又可对药物的释放进行控制。WO2016070816A1公开了一类EGFR抑制剂，该类化合物水溶性低，不利于药物口服后在胃肠道的溶出和吸收过程，导致生物利用度低，影响该类化合物的治疗效果。本申请提供了该类EGFR抑制剂的固体药物组合物，该固体药物组合物具有良好的稳定性、更快的溶出速度和较高的生物利用度，适合临床使用。
技术实现思路
本申请提供一种式I所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物，所述式I所示化合物如下所示：其中，A选自R选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基或环丙磺酰基。在部分方案中，所述式I所示化合物选自：本申请所述可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐或醋酸盐，优选盐酸盐或甲磺酸盐。本申请所述的式I所示化合物的可药用盐中，式I所示化合物与形成药用盐的酸根离子的摩尔比例可选自2:1、1:1、1:2或1:3，具体比例根据具体的式I所示化合物与酸根离子能否形成稳定的盐为依据。在部分方案中，优选地，本申请所述的式I所示化合物的可药用盐选自式2化合物的盐酸盐、式2化合物的甲磺酸盐、式9化合物的盐酸盐、式9化合物的甲磺酸盐、式13化合物的盐酸盐或式13化合物的甲磺酸盐；更优选地，选自式2化合物的一盐酸盐、式2化合物的二盐酸盐、式2化合物的三盐酸盐、式2化合物的一甲磺酸盐、式2化合物的二甲磺酸盐、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物的一盐酸盐、式9化合物的二盐酸盐、式9化合物的三盐酸盐、式9化合物的一甲磺酸盐、式9化合物的二甲磺酸盐、式9化合物的三甲磺酸盐、式13化合物的一盐酸盐、式13化合物的二盐酸盐、式13化合物的三盐酸盐、式13化合物的一甲磺酸盐、式13化合物的二甲磺酸盐或式13化合物的三甲磺酸盐。在本申请的一个技术方案中，所述式I所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物的辅料包括稀释剂、崩解剂和润滑剂。在部分方案中，所述稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、普鲁兰多糖、聚右旋糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠或任意二种以上的混合物；优选自微晶纤维素或微晶纤维素与上述其他稀释剂的混合物；更优选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物。所述稀释剂占药物组合物的范围选自60～95wt％，优选自65～95wt％、70～95wt％、75～95wt％、80～95wt％、85～95wt％或90～95wt％。当稀释剂选自微晶纤维素与其他种稀释剂的混合物时，微晶纤维素占稀释剂的范围选自10～90wt％，优选自20～85wt％、25～80wt％、25～75wt％、30～75wt％、40～75wt％、45～75wt％、50～75wt％、55～75wt、60～75wt％。在部分方案中，所述崩解剂可选自干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、胶体二氧化硅、甘氨酸、瓜尔胶、硅酸镁铝或聚维酮；优选自干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙；更优选自羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素。所述崩解剂占药物组合物的范围选自1～10wt％；优选自2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％或9wt％。在部分方案中，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、亮氨酸、豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙姆、聚乙二醇、苯甲酸钾、苯甲酸钠、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、硬脂酰富马酸钠或滑石粉；优选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠、月桂醇硫酸镁、单硬脂酸甘油酯或硬脂酰富马酸钠；更优选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠。所述润滑剂占药物组合物的范围选自0.5～5wt％；优选自0.8wt％、1.0wt％、1.2wt％、1.5wt％、1.8wt％、2.0wt％、2.2wt％、2.5wt％、2.8wt％、3.0wt％、3.2wt％、3.5wt％、3.8wt％、4.0wt％、4.2wt％、4.5wt％或4.8wt％。在部分方案中，本申请的药物组合物包括：式I所示化合物或其可药用盐10～20wt％、稀释剂70～90wt％、崩解剂4wt～6wt％、润滑剂1wt～3wt％；所述式I所示化合物或其可药用盐选自式2化合物、式2化合物的一盐酸盐、式2化合物的二盐酸盐、式2化合物的三盐酸盐、式2化合物的一甲磺酸盐、式2化合物的二甲磺酸盐、式2化合物的三甲磺酸盐、式9化合物、式9化合物的一盐酸盐、式9化合物的二盐酸盐、式9化合物的三盐酸盐、式9化合物的一甲磺酸盐、式9化合物的二甲磺酸盐、式9化合物的三甲磺酸盐、式13化合物、式13化合物的一盐酸盐、式13化合物的二盐酸盐、式13化合物的三盐酸盐、式13化合物的一甲磺酸盐、式13化合物的二甲磺酸盐或式13化合物的三甲磺酸盐；所述稀释剂选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；所述润滑剂选自硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、月桂醇硫酸钠或硬脂酰富马酸钠。在部分方案中，本申请的药物组合物包括：式I所示化合物或其可药用盐10～20wt％、稀释剂70～90wt％、崩解剂4wt～6wt％、润滑剂1wt～3wt％；所述式I所示化合物或其可药用盐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式I所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物，所述式I所示化合物如下所示：

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物或其可药用盐的固体药物组合物，所述式I所示化合物如下所示：其中，A选自R选自H、甲基、乙基、异丙基、环丙基、三氟甲基、甲磺酰基、乙磺酰基、异丙磺酰基或环丙磺酰基。2.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述式I所示化合物选自：3.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述可药用盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐、甲磺酸盐、三氟乙酸盐、羟乙基磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐或醋酸盐，优选盐酸盐或甲磺酸盐。4.根据权利要求1所述的固体药物组合物，其特征在于，所述固体药物组合物的辅料包括稀释剂、崩解剂和润滑剂。5.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述稀释剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、乳糖、果糖、麦芽糖、海藻糖、普鲁兰多糖、聚右旋糖、糊精、麦芽糊精、微晶纤维素、乙酸纤维素、乙基纤维素、甘露醇、山梨醇、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇、麦芽糖醇、聚乙二醇、木糖醇、山梨糖醇、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、碳酸镁、氧化镁、碳酸钠、碳酸氢钠、氯化钠或任意二种以上的混合物，优选自微晶纤维素或微晶纤维素与上述其他稀释剂的混合物，更优选自微晶纤维素、微晶纤维素与乳糖的混合物、微晶纤维素与淀粉的混合物、微晶纤维素与甘露醇的混合物或微晶纤维素与木糖醇的混合物；所述稀释剂占药物组合物的范围选自60～95wt％，优选自65～95wt％、70～95wt％、75～95wt％、80～95wt％、85～95wt％或90～95wt％，当稀释剂选自微晶纤维素与其他种稀释剂的混合物时，微晶纤维素占稀释剂的范围选自10～90wt％，优选自20～85wt％、25～80wt％、25～75wt％、30～75wt％、40～75wt％、45～75wt％、50～75wt％、55～75wt、60～75wt％。6.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述崩解剂可选自干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联聚维酮、海藻酸、海藻酸钙、海藻酸钠、壳聚糖、胶体二氧化硅、甘氨酸、瓜尔胶、硅酸镁铝或聚维酮，优选自干淀粉、羟基乙酸淀粉钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钠或羧甲基纤维素钙，更优选自羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；所述崩解剂占药物组合物的范围选自1～10wt％，优选自2wt％、3wt％、4wt％、5wt％、6wt％、7wt％、8wt％或9wt％。7.根据权利要求4所述的固体药物组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸钠、硬脂酸锌、硬脂酸镁、单硬脂酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、二山嵛酸甘油酯、三山嵛酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、亮氨酸、豆蔻酸、棕榈酸、泊洛沙...

【专利技术属性】
技术研发人员：鲁锡峰，张伟，何雄雄，董平，沈永铭，刘崇皓，
申请(专利权)人：正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32