用于治疗骨髓瘤的赛度替尼制造技术

本发明专利技术提供了用于治疗有需要的人患者的多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性淋巴瘤(AML)或骨髓增生性疾病(MPD)的组合物和方法。所述方法需要向所述患者施用有效量的赛度替尼。

Saatinib used in the treatment of myeloma

The present invention provides compositions and methods for the treatment of multiple myeloma (MM), acute myelogenous lymphoma (AML) or myelodysplastic (MPD) for the treatment of a person who is in need. The method requires effective dosage of saitinib to the patient.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗骨髓瘤的赛度替尼相关申请的交叉引用本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年8月12日提交的美国临时专利申请序列号62/204,400和2016年5月27日提交的美国临时专利申请序列号62/342,711的优先权，所述临时专利申请各自的完整公开内容特此以引用的方式并入。背景多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞的癌症，浆细胞是通常负责产生抗体的一种类型的白血细胞。在多发性骨髓瘤中，异常浆细胞的集合积聚在骨髓中，在骨髓中它们干扰正常血细胞的产生。大部分多发性骨髓瘤病例的特征也在于可引起肾病的病变蛋白(一种异常抗体)的产生。还经常遭遇骨病变和高钙血症(高血钙水平)。多发性骨髓瘤用验血(血清蛋白电泳、无血清κ/λ轻链测定)、骨髓检查、尿蛋白电泳以及通常累及的骨骼的X射线进行诊断。多发性骨髓瘤被认为是不可治愈但可治疗的。使用类固醇、化学疗法、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物(如沙利度胺或来那度胺)以及干细胞移植，可诱导缓解。放射疗法有时用于减轻来自骨病变的疼痛。患有多发性骨髓瘤的患者具有异常大量的相同浆细胞，并且他们也具有太多的一种类型的抗体。肿瘤、其产物和宿主对其的反应导致骨痛或骨折、肾衰竭、易感染、贫血、高钙血症和偶发凝血异常、神经症状以及高粘血症的血管表现的许多器官功能障碍和症状。多发性骨髓瘤在每年每100,000人中6.1人次中发展。它在男性中更常见，并且在非洲裔美国人中比其在美国白人中多出两倍。采用常规治疗，中值存活期是3至4年，随着治疗的进展其可延长至5至7年或更长。多发性骨髓瘤是美国第二最常见的血液恶性肿瘤(在非霍奇金淋巴瘤之后)，并且占所有癌症的1%。五年存活率是45%。目前正在开发两种相对较新类别的用于多发性骨髓瘤的抗癌剂，沙利度胺(包括免疫调节衍生物如来那度胺)和蛋白酶体抑制剂(包括硼替佐米)。相当大比例的多发性骨髓瘤患者对那些药剂具有抗性，并且最初的应答者(甚至实现持久完全缓解的那些患者)最终可能复发。急性骨髓性白血病(AML)(也称为急性骨髓性白血病或急性非淋巴细胞性白血病(ANLL))是血细胞的骨髓系的癌症，其特征在于在骨髓中积聚并干扰正常血细胞的产生的异常白血细胞的快速生长。AML是影响成人的最常见的急性白血病，并且其发病率随年龄增长而增加。虽然AML是一种相对罕见的疾病，占美国癌症死亡人数的大约1.2%，但其发病率预期会随着人口老龄化而增加。骨髓增生性肿瘤(MPN)或骨髓增生性疾病(MPD)是其中产生过量细胞的一组骨髓疾病。它们与骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病相关并可能演变成骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病。迫切需要开发用于MM、AML和MPD的更有效的疗法。概述本专利技术的实施例证明，赛度替尼(cerdulatinib)剂量依赖性地活化细胞凋亡并抑制各种多发性骨髓瘤(MM)细胞系的细胞增殖。此外，赛度替尼的这种活性不依赖于FGFR3。此外，赛度替尼的抗癌活性也在其他骨髓瘤细胞中得到证实，所述癌细胞包括急性骨髓性淋巴瘤(AML)和骨髓增生性疾病(MPD)的那些癌细胞。因此，在此呈现的实验数据表明，赛度替尼是用于各种骨髓瘤和浆细胞病症的有效抗癌剂。赛度替尼是SYK和JAK家族成员两者的小分子ATP竞争性可逆抑制剂，并且在美国专利8,138,339中进行了描述。赛度替尼具有化学名称4-(环丙基氨基)-2-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺和式I的结构：。在一个实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的人患者的多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性淋巴瘤(AML)或骨髓增生性疾病(MPD)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐。所述有效量可以是每日约5mg至约150mg。在一些实施方案中，所述患者未用氟达拉滨进行治疗。在一些实施方案中，所述患者未用嘌呤类似物进行治疗。在一些实施方案中，所述患者未用干扰DNA合成的药剂进行治疗。施用可以是每日一次或每日两次。当每日两次施用时，所述有效量可以是每日两次约25mg至约65mg，或更具体地每日两次约30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。在一些实施方案中，所述患者患有MM、AML或MPD的晚期恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述患者已经复发或对先前化学疗法没有反应。。在一些实施方案中，所述患者曾失败于至少两个先前疗法。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是I期、II期或III期多发性骨髓瘤。在一些实施方案中，所述患者具有低于3.5mg/dL的白蛋白水平。在一些实施方案中，所述患者具有3.5至5mg/L或大于5mg/L的B2微球蛋白水平。在一些实施方案中，所述患者具有FGFR3活化突变。多发性骨髓瘤的非限制性实例包括意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS）、无症状(郁积型/惰性)骨髓瘤或有症状的(活动性)骨髓瘤。在一些实施方案中，所述方法还包括向所述患者施用第二药剂，所述第二药剂可以是P90RSK抑制剂或选自由以下各项组成的组的：地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米、来那度胺、强的松、卡莫司汀、依托泊苷、顺铂、长春新碱、环磷酰胺、BI-D1870以及沙利度胺。附图简述图1呈现示出各种多发性骨髓瘤细胞系中的基础p90RSK表达的凝胶图片。磷酸-p90RSK或RSK-S380的表达水平与FGFR3表达不相关。图2是示出在FGFR3阳性和FGFR3阴性多发性骨髓瘤细胞系两者中，p90RSK抑制剂BI-D1870剂量依赖性地活化半胱天冬酶3表达(诱导的细胞凋亡的指示)的图表。图3是示出在FGFR3阳性和FGFR3阴性多发性骨髓瘤细胞系两者中，p90RSK抑制剂BI-D1870剂量依赖性地抑制细胞增殖(EdU作为指标)的图表。图4是示出与BI-D1870一样，在FGFR3阳性和FGFR3阴性多发性骨髓瘤细胞系两者中，赛度替尼(Cerd)剂量依赖性地活化半胱天冬酶3表达(诱导的细胞凋亡的指示)的图表。此外，FGFR3表达与细胞系对赛度替尼的敏感性之间没有关系。图5是示出与BI-D1870一样，在FGFR3阳性和FGFR3阴性多发性骨髓瘤细胞系两者中，赛度替尼(Cerd)剂量依赖性地抑制细胞增殖(EdU作为指标)的图表。此外，FGFR3表达与细胞系对赛度替尼的敏感性之间没有关系。图6是示出赛度替尼在杀伤AML细胞中具有活性的图表。图。图7比较了赛度替尼与化合物A(一种Syk抑制剂)跨多种癌症类型的IC50。详述应理解，本公开不限于所描述的具体实施方案，所述实施方案因而当然可发生变化。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且并不意图是限制性的，因为本公开的范围将仅受所附权利要求限制。定义除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。如本文所用，以下术语具有以下含义：必须指出，除非上下文另外明确地规定，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，对“一种药剂”的提及包括多种药剂。如本文所用，术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”意图意味着组合物和方法包括所述要素，但不排除其他要素。“基本上由……组成”在用于定义组合本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗有需要的人患者的多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性淋巴瘤(AML)或骨髓增生性疾病(MPD)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐，其中所述有效量是每日约5 mg至约150 mg。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.08.12 US 62/204,400;2016.05.27 US 62/342,7111.一种治疗有需要的人患者的多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性淋巴瘤(AML)或骨髓增生性疾病(MPD)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐，其中所述有效量是每日约5mg至约150mg。2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者未用氟达拉滨进行治疗。3.如权利要求1所述的方法，其中所述患者未用嘌呤类似物进行治疗。4.如权利要求1所述的方法，其中所述患者未用干扰DNA合成的药剂进行治疗。5.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述施用是每日一次。6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述施用是每日两次。7.如权利要求6所述的方法，其中所述有效量是每日两次约25mg至约65mg。8.如权利要求6所述的方法，其中所述有效量是每日两次约30mg、35mg、40mg、45mg或50mg。9.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者患有MM、AML或MPD的晚期恶性肿瘤。10....

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·科菲，冯佳佳，
申请(专利权)人：博尔托拉制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US