1,3‑二氨基‑7H‑吡咯[3,2‑f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用以及药物制造技术

一种1,3‑二氨基‑7H‑吡咯[3,2‑f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用以及含有该化合物的抗菌药物，该化合物化学结构通式I如下：

1,3 two amino 7H pyrrole [3,2 f] quinazoline derivatives as antibacterial drugs and drug application

A 1,3 two amino 7H pyrrole [3,2 f] quinazoline derivatives as antibacterial drugs application of antibacterial drugs containing the compound and compounds, the chemical formula of I is as follows:

【技术实现步骤摘要】
1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用以及药物
本专利技术涉及医药领域，具体涉及1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物的抗菌医药用途和含有该类化合物的抗菌药物。
技术介绍
二氢叶酸还原酶(DHFR)可以催化二氢叶酸还原成四氢叶酸的反应，而且是后续合成嘌呤核苷酸、甲硫氨酸、丝氨酸和甘氨酸的胸苷酸的前体。然而这些化合物又是生物繁殖所需的DNA、RNA和蛋白质的必要原料。因此，抑制二氢叶酸还原酶(DHFR)的催化活性可以阻碍细胞进行DNA复制过程。目前报道的DHFR抑制剂具有多种生物活性，如抗癌活性，抗疟活性，抗结核分枝杆菌活性，抗菌活性等。从化学结构上看，DHFR抑制剂可分为“经典”和“非经典”两种类型。通常经典的DHFR抑制剂具有与叶酸相类似的结构，如甲氨蝶呤；而非经典的DHFR抑制剂不具有叶酸类似性，其核心结构是2，4-二氨基嘧啶结构。相比经典的DHFR抑制剂，非经典的DHFR抑制剂分子中不存在谷氨酸残基结构，它的脂溶性较大，可以通过被动扩散进入细胞，且不需要多聚谷氨酸化的过程。因此相对而言，非经典DHFR抑制剂可以使细胞产生耐药性的程度降低，在一定程度上减少对人体正常细胞的毒性作用，并且可以提高药物作用效果。如喹唑啉类DHFR抑制剂派利特林，三甲曲沙等。它们抑制DHFR效力较强，而且有较高的口服生物利用度，清除率高，对与组胺代谢酶的影响较少。但上述的经典DHFR抑制剂结构依然比较复杂，难于合成，制备的成本较高，而且活性也不够强，特别是结构比较单一，容易产生新的赖药性。洪伟，王昊等(Hong，W.etal.TheidentificationofnovelMycobacteriumtuberculosisDHFRinhibitorsandtheinvestigationoftheirbindingpreferencesbyusingmolecularmodelling.Sci.Rep.5，15328；doi：10.1038/srep15328，2015)通过计算机虚拟筛选，发现了1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉为母核的结核分枝杆菌DHFR抑制剂，并合成了一系列1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物(参见王昊、洪伟、欧阳溢凡、杨浩、谭晓丽、王喆、孙宇彤、朱选利，中国专利CN106632350A，公开日2017.05.10)。然而，后续的活性测试表明该系列化合物的抗菌活性不是非常理想，特别是对某些耐药菌的抗菌活性不理想。
技术实现思路
本专利技术是为了解决上述问题而进行的，提出了另外结构的1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉为母核的化合物，其具有比以前公开的类似化合物更好的抗菌活性，特别是具有潜在的抗耐多药的鲍曼不动杆菌的活性，有望进一步由此开发出临床可用的能够抑制耐多药的鲍曼不动杆菌的抗菌药物。一种1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，该化合物的化学结构通式I如下：其中，Y选自1-5个碳链的烷烃基、Z选自-COOCH3、-OCH3、-CF3、Cl、Br、F，R1选自H、-CH3，R2选自H、-CH3。本专利技术提供的1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，Y选自1-3个碳链的烷烃基、对位取代的本专利技术提供的1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，Z选自对位取代的-COOCH3、对位取代的-OCH3、对位取代的-CF3、邻位或对位或间位取代的Cl、Br、F。本专利技术提供的1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R1、R2均为H。本专利技术提供的1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，还可以具有这样的特征，其特征在于，选自以下结构的化合物：其中，细菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌。本专利技术还提供一种含有1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物的抗菌用途的药物，该化合物的化学结构通式I如下：其中，Y选自1-5个碳链的烷烃基、Z选自-COOCH3、-OCH3、-CF3、Cl、Br、F，R1选自H、-CH3，R2选自H、-CH3。本专利技术提供的含有1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物的抗菌用途的药物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，Y选自1-3个碳链的烷烃基、对位取代的本专利技术提供的含有1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物的抗菌用途的药物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，Z选自对位取代的-COOCH3、对位取代的-OCH3、对位取代的-CF3、邻位或对位或间位取代的Cl、Br、F。本专利技术提供的含有1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物的抗菌用途的药物，还可以具有这样的特征，其特征在于：其中，R1、R2均为H。本专利技术提供的含有1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物的抗菌用途的药物，还可以具有这样的特征，其特征在于，选自以下结构的化合物：其中，细菌包括产广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌ATCC700603、耐多药的鲍曼不动杆菌ATCC19606、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌ATCC43300、耐万古霉素的屎肠球菌ATCC51299、大肠杆菌ATCC25922。专利技术作用与效果本专利技术提供的1，3-二氨基-7H-吡咯[3，2-f]喹唑啉衍生物的制备方法，采用反应新的原料II和BF3进行反应，反应后处理方便，通过简单的碱化处理后，产品析出就可以通过过滤分离得到，产率高。由于本专利技术提供的制备方法是一锅法，中间体不需要纯化；化合物III转化成化合物II时，文献的方法是先将吲哚成盐，然后与二氰基胺钠反应，本专利技术是用有机酸对甲苯磺酸做催化剂，直接与二氰基胺钠反应，方法简化。进一步，对得到的6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g、6h、6i、6j进行抗菌体外活性测试，得出结论：1、化合物对革兰氏阴性菌(大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌)、革兰氏阳性菌(金黄色葡萄球菌、粪肠球菌)都有极低-较低的MIC值(0.0004μg/mL-32μg/mL)，体现出强广谱抗菌活性。其中6a、6b、6c、6d、6e、6f、6g对金黄色葡萄球菌ATCC29213的MIC≤0.06μg/mL；对MRSAATCC43300的MIC值范围为0.06μg/mL-0.25μg/mL；对大肠杆菌ATCC25922的MIC值范围为0.0004μg/mL-0.06μg/mL；对产广谱β-内酰胺酶的肺炎克雷伯菌MIC值范围为0.25μg/mL-2μg/mL；对耐万古霉素的屎肠球菌ATCC51299的MIC≤0.06μg/mL。其中6d，6e对耐多药的鲍曼不动杆菌ATCC19606的MIC分别为0.006μg/mL和0.125μg/mL。综合显示，该类化合物对革兰氏阴性菌特别是耐多药的鲍曼不动杆菌具有极低的MIC值，显示出极强的抗菌活性。2、化合物6d，6e，6f，6i，对41株2006-2010年临床分离耐本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种1,3‑二氨基‑7H‑吡咯[3,2‑f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，该化合物的化学结构通式I如下：

【技术特征摘要】
1.一种1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，该化合物的化学结构通式I如下：其中，Y选自1-5个碳链的烷烃基、Z选自-COOCH3、-OCH3、-CF3、Cl、Br、F，R1选自H、-CH3，R2选自H、-CH3。2.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，其特征在于：其中，Y选自1-3个碳链的烷烃基、对位取代的3.根据权利要求2所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，其特征在于：其中，Z选自对位取代的-COOCH3、对位取代的-OCH3、对位取代的-CF3、邻位或对位或间位取代的Cl、Br、F。4.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，其特征在于：其中，R1、R2均为H。5.根据权利要求1所述的1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物作为抗菌药物的应用，其特征在于，选自以下结构的化合物：其中，所述细菌包括大肠杆菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌。6.一种含有1,3-二氨基-7H-吡咯[3,2-f]喹唑啉衍生物的抗菌用途的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王昊，李玥，欧阳溢凡，杨信怡，游雪甫，洪伟，杨浩，朱选利，王喆，孙宇彤，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，中国医学科学院医药生物技术研究所，
类型：发明
国别省市：宁夏,64