作为无义突变抑制子的嘧啶并[4,5‑b]喹啉‑4,5(3H,10H)‑二酮制造技术

一种作为无义突变抑制子的嘧啶并[4，5‑b]喹啉‑4，5(3H，10H)‑二酮。本发明专利技术涉及式(I)化合物或其盐、它们的制备、它们作为药物的用途和包含它们的药物，其中所述取代基如说明书中所定义。

As a nonsense mutation suppressor pyrimido [4,5 b] quinoline 4,5 (3H, 10H) two ketone

As a kind of nonsense mutation suppressor pyrimido [4 5, b] 4 quinoline, 5 (3H, 10H) two ketone. The invention relates to compounds of formula (I) or their salts, their preparation, their use as medicaments and drugs containing them, wherein the substituents are defined in the instructions.

【技术实现步骤摘要】
作为无义突变抑制子的嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮本申请是中国专利申请201380064035.5的分案申请，原申请的申请日是2013年12月12日，名称是“作为无义突变抑制子的嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮”。嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮本专利技术涉及嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮、它们的制备、其作为药物的用途和包含它们的药物。很多人类遗传性疾病由无义突变引起(参见Keeling等人，WIREsRNA，2011，2，837-852；Linde等人，TrendsinGenetics，2008，24(11)，552-563；和Rose等人，Pharmacology&Therapeutics，2012136(2)，227-266)。无义突变是一种基因突变，导致有义密码子从正常终止密码子在上游转化成提前终止密码子(下文为PTC)。真核细胞终止密码子是UAA、UAG或UGA。正常终止密码子停止基因翻译并且使全长、野生型蛋白质合成。PTC防止此类野生型蛋白质合成并且导致截短的(在很多情况下为失活)蛋白质。所得的蛋白质部分/全部缺乏导致由此类无义突变造成的疾病的病理学。无义突变可以为框内突变，例如使单个密码子转化成PTC的单核酸交换，或为译码突变，例如使受影响的密码子转化成PTC的单核酸插入/缺失。能够抑制无义突变的效应的化合物在本文称为“无义突变抑制子”。一种抑制无义突变的效应的机制是增加在翻译期间连读事件的速率。一种具有这种作用机制的化合物在本文称为“连读活化剂”。在连读事件中，使用接近同源的氨基酰基tRNA使终止密码子重新编码成有义密码子。在基础条件下，在少于1％翻译事件中使PTC重新编码成有义密码子，而对正常终止密码子的抑制以＜0.1％的频率发生。通过重新编码的氨基酸插入将不一定与野生型蛋白质的相应氨基酸相同；然而，很多氨基酸取代是功能上耐受的。因此，通过连读活化而生成的蛋白质可以具有强烈类似于野生型蛋白质的活性。因而，通过增加重新编码PTC的速率，使足够的功能蛋白质恢复以向携带无义突变的患者提供治疗益处。另一种抑制无义突变的效应的机制是为了抑制无义介导的mRNA衰退(NMD)。一种具有该作用机制的化合物在本文称为“NMD抑制剂”。NMD调控携带PTC的转录物的总水平：其检测且降解此类转录物以阻止合成截短蛋白质，所述截短蛋白质由于显性阴性或功能获得性效应可以是非功能或有害的。对NMD的抑制增加了可用的转录物的数量，这也可以是一种恢复足够的功能蛋白质用于治疗益处的机制。被描述为无义突变抑制子的化合物是某些氨基糖苷抗生素，例如于WO2007113841中，和某些1，2，4-噁二唑苯甲酸，例如于WO2004091502中。已在化学化合物的供应商的目录中公布下列嘧啶并[4，5-b]喹啉-4，5(3H，10H)-二酮，而未指示化合物的有效性：无义突变抑制子被认为可用于治疗范围广泛的由无义突变引起的疾病。由无义突变引起的疾病的突出实例是于溶酶体酶中由无义突变引起的疾病，例如于α-L-艾杜糖醛酸酶中由无义突变引起的粘多糖沉积症I(胡尔勒综合征)；由在凝血因子7、8或9中的无义突变引起的血友病A或血友病B；由氯通道CFTR的无义突变引起的囊性纤维化；由结构蛋白的无义突变引起的疾病，例如由肌营养不良蛋白的无义突变引起的杜氏或贝克肌肉营养不良；或由APC或p53的无义突变引起的癌症。需要提供为良好候选药物的新无义突变抑制子。特别地，优选的化合物应该是强效的无义突变抑制子，同时显示在其它药物靶标测定例如GPCR或离子通道测定中的效能极少。它们应该展现出与血浆蛋白质的低结合。它们应该从胃肠道充分吸收，代谢足够稳定并且具有有利的药动学性质。它们应该无毒并且显示较少的副作用。此外，理想候选药物能够以稳定的、非吸湿的和容易配制的物质形态存在。本专利技术化合物是无义突变抑制子，因此潜在地可用于治疗范围广泛的由无义突变引起的疾病，特别是其中所述疾病选自血友病A、血友病B、囊性纤维化、粘多糖沉积症I、杜氏肌肉营养不良、贝克肌肉营养不良、APC损失造成的癌症和p53损失造成的癌症。在第一方面，本专利技术涉及用作用于治疗由无义突变引起的疾病的药物的式(I)化合物或其盐，其中R1是五至七元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R6取代一次或一次以上；且R2是可被R7取代一次或一次以上的C2-6烷基；或R2是-X1-R8；-X1-是-O-、-S-或-N(R9)-；R9是氢或C1-4烷基；且R8是可被R10取代一次或一次以上的C1-6烷基；或R2是三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R11取代一次或一次以上；或R1是其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；每个R12独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤素烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤素烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C3-6环烷基可直接或经由C1-2亚烷基连接，并且其中C3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；且R2是可被R13取代一次或一次以上的C2-7烷基；或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；且R14是可被R16取代一次或一次以上的C1-6烷基；或R2是三至七元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R17取代一次或一次以上；R3是氢或-CH2R18；R18是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基或氨基C1-3烷基；且R4是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤素烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤素烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经由C1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R19取代一次或一次以上；或R3和R4合在一起为-CH2-CH2-；R5是氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤素烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C1-4烷氧基或C1-4卤素烷氧基；或C3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C3-4环烷基可直接或经由C1-2亚烷基连接，并且其中C3-4环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物和药学上可接受的载体，式(I)化合物是

【技术特征摘要】
2012.12.13 US 61/736,7481.药物组合物，其包含游离形式或药学上可接受的盐形式的式(I)化合物和药学上可接受的载体，式(I)化合物是其中R1是五至六元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R6取代一次或一次以上；且R2是可被R7取代一次或一次以上的C2-6烷基；或R2是-X1-R8；-X1-是-O-、-S-或-N(R9)-；R9是氢或C1-4烷基；且R8是可被R10取代一次或一次以上的C1-6烷基；或R2是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R11取代一次或一次以上；或R1是其中所述苯基环经由用星号标记的键连接；每个R12独立地是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-4烷基、C1-4卤素烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤素烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或C3-6环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C3-6环烷基可直接或经由C1-2亚烷基连接，并且其中C3-6环烷基可被卤素取代一次或一次以上；且R2是可被R13取代一次或一次以上的C2-7烷基；或R2是-X2-R14；-X2-是-O-、-S-或-N(R15)-；R15是氢或C1-4烷基；且R14是可被R16取代一次或一次以上的C1-6烷基；或R2是三至五元单环饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，并且其中所述环体系可被R17取代一次或一次以上；R3是氢或-CH2R18；R18是氢、C1-4烷基、C2-6链烯基、C3-6环烷基、C1-3烷氧基C1-3烷基、羟基C1-3烷基、或氨基C1-3烷基；且R4是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-4烷基、C1-4卤素烷基、C1-4羟基烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、氨基-C1-4烷基、C1-4烷基-氨基-C1-4烷基、二(C1-4烷基)-氨基-C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤素烷氧基、C1-4烷基氨基或二(C1-4烷基)氨基；或三至七元单环芳族、饱和的或不饱和的非芳族环体系，其中所述环体系可以含有1至4个选自氮、氧和硫的杂原子，其中所述环体系可直接或经由C1-2亚烷基连接，并且其中所述环体系可被R19取代一次或一次以上；或R3和R4合在一起为-CH2-CH2-；R5是氢、卤素、羟基、氰基、C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基或C1-4烷氧基；或C3-4环烷基，其中一个碳原子可被氧原子替代，其中C3-4环烷基可直接或经由C1-2亚烷基连接；R6、R11、R17和R19各自独立地为卤素、...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·雅各比，J·莱因哈特，N·施密德伯格，C·斯庞克，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH