含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种乐伐替尼的药物组合物，包括如下重量配比的组分：甲磺酸乐伐替尼1％～20％，无水磷酸氢钙20～60％，填充剂10～55％，崩解剂5％～35％，粘合剂0～10％，润滑剂0.5～5％。优选地，无水磷酸氢钙的粒径为200～600目或者D90约为20～75μm。所述药物组合物具有良好的稳定性，溶出度在15min内达到90％以上，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有乐伐替尼的药物组合物及其制备方法。
技术介绍
Lenvatinib，中文名称：乐伐替尼、兰伐替尼，化学名为4-[3-氯-4-(环丙基氨基羰基)氨基苯氧基]-7-甲氧基-6-喹啉甲酰胺，结构如式I所示，乐伐替尼是日本卫材公司开发的一种多受体酪氨酸激酶(RTK)抑制剂，除抑制参与肿瘤增殖的其他促血管生成和致癌信号通路相关RTK外，还能够选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR1(FLT1)，VEGFR2(KDR)和VEGFR3(FLT4)的激酶活性；还可抑制纤维母细胞生长因子受体FGFR1、2、3、和4，血小板衍生生长因子受体α(PDGFRα)，KIT和RET。乐伐替尼于2015年2月获美国FAD批准，适用为有局部地复发或转移，进展性，放射性碘-难治性分化型甲状腺癌患者的治疗。现有技术中关于乐伐替尼的制剂报道为原研公司的两件专利，其中：CN200580026468.7公开了一种乐伐替尼片剂，包含稳定剂，如氧化镁、氧化钙、碳酸钠、或碳酸氢钠等；以及凝胶化防止剂，如轻质二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、或硅铝酸镁等，解决原料溶解凝胶化而导致的溶出偏低问题，然而该组合物的稳定性存在一定问题。CN201080030508.6公开了一种乐伐替尼胶囊剂，包含碳酸镁或碳酸钙，使用湿法制粒制备颗粒，控制水分2％以下，使用羟丙甲纤维素进行胶囊的制备，所得组合物的稳定性得到改善，但释放度检测发现所述胶囊剂在前15分钟释放缓慢。
技术实现思路
本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种含有乐伐替尼的药物组合物，其具有良好的稳定性和均一性，溶出度在15min内可达到90％以上，有效提高生物利用度，并且易于制备，适合工业化生产。为了实现上述目的，本专利技术提供以下技术方案：一种乐伐替尼的药物组合物，包括如下重量配比的组分：所述填充剂选自但不限于微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、预胶化淀粉、硫酸钙等；优选为微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种。所述填充剂含量可以是药物组合物的5～35％范围的任意值，优选10～30％，例如10％、15％、20％、25％、30％等的任意值或区间。所述崩解剂选自但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉、聚克立林钾等；优选为交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。所述崩解剂含量可以是药物组合物的5～35％范围的任意值，优选10～30％，例如10％、15％、20％、25％、30％等。所述粘合剂选自但不限于聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠等；优选为聚乙烯吡咯烷酮类(如聚维酮K30)、羟丙基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述粘合剂含量可以是药物组合物的0～10％范围的任意值，例如2％、4％、6％、8％等。或者，药物组合物中不含有粘合剂时，本领域技术人员可以根据需要，使用其他方法制粒，例如使用适量乙醇或乙醇溶液等进行制粒，都属于本领域的公知技术。所述润滑剂选自但不限于滑石粉、硬脂酸镁、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇、硬脂富马酸钠等；优选为滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁中的一种或多种。所述润滑剂含量可以是药物组合物的1～5％范围的任意值，例如2％、3％、4％等。在一种示范性实施方式中，所述乐伐替尼的药物组合物，包括如下重量配比的组分：此外，本专利技术的药物组合物中，所述无水磷酸氢钙可选地进行微粉化处理，优选地进行微粉化处理，无水磷酸氢钙的粒径为约200～600目，或者D90约为20μm～75μm。例如，粒径200目(D90≤75μm)、300目(D90≤48μm)、400目(D90≤38μm)、500目(D90≤25μm)、600目(D90≤23μm)，所述药物组合物不但具有较快的溶出行为，且具有更好的均一性。本专利技术的药物组合物可制备成片剂、胶囊等各种剂型，优选胶囊。在一种示范性实施方式中，提供一种利用上述药物组合物制备乐伐替尼制剂的方法：将甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、填充剂、崩解剂混合均匀，加入粘合剂溶液或润湿剂制粒，颗粒干燥至水分小于2％后，整粒，加入润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。在另一种示范性实施方式中，提供一种利用上述药物组合物制备乐伐替尼制剂的方法：将甲磺酸乐伐替尼与无水磷酸氢钙采用研磨混法制备成40～80目的颗粒，再与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，灌制胶囊或压片。本专利技术人在乐伐替尼制剂的研究过程中意外发现，当药物组合物中加入无水磷酸氢钙时，不但可以维持原料药和组合物的稳定性，并且显著增加原料药的溶出度，15min内溶出可达到90％以上，明显优于现有的含有碳酸钙或碳酸镁的乐伐替尼制剂；更深入的研究发现，无水磷酸氢钙的粒径为200目～600目时，可明显改善药物组合物的均一性；此外，本专利技术的含有无水磷酸氢钙的药物组合物即使在长期放置后，依旧能够具有较好的溶出行为，明显优于现有制剂。具体实施方式本专利技术人在研究过程中通过大量试验、筛选和验证得到本专利技术的技术方案。以下实施例提供了部分试验作为说明示例，有助于了解本专利技术的特点和优点，但应理解的是，所提供的实施例仅是解释本专利技术的目的，不应视为对本专利技术保护范围的限制。实施例中使用的材料和试剂均为普通市售产品，主要材料包括：无水磷酸氢钙(默克)，微晶纤维素(PH-101NF标准型)，D-甘露醇(甘露醇，默克)，预胶化淀粉(PregelatinizedStarch卡乐康)，交联羧甲基纤维素钠(VIVASOL德国JRS)，羧甲淀粉钠(DST，永日化学)，羟丙基纤维素(HPC，日本曹达)，低取代羟丙基纤维素(L-HPC，信越化学)，聚维酮K30(PovidoneK30BASF)溶出度检测方法：根据中国药典2010版二部附录ⅩC第二法，采用大杯桨法在下述条件下进行试验。溶出液：0.1mol/L盐酸溶液900mL，桨转速50rpm，温度37℃。含量均匀度检测方法：参照中国药典2010版二部附录ⅩE含量均匀度检查法进行检测。实施例1无水磷酸氢钙对甲磺酸乐伐替尼胶囊溶出度的影响本实施例考察和说明无水磷酸氢钙对甲磺酸乐伐替尼胶囊溶出度的影响。按照下表1所示的处方制备甲磺酸乐伐替尼胶囊，并测定溶出度，结果如表2所示。制备方法：将处方量的甲磺酸乐伐替尼、无水磷酸氢钙、填充剂、崩解剂投入流化床中混合均匀，使用95％乙醇进行制粒，干燥至水分小于2％后出料，对干燥后颗粒进行整粒，再加入润滑剂混合均匀后灌制胶囊。表1处方1～6的组分及用量表2处方1～6的溶出度测定结果实验结果显示，处方中无水磷酸氢钙的含量低于处方总重量的30％时，原料药溶出度很低，难以满足制剂中对溶出度的要求；无水磷酸氢钙的含量占处方总重量的30％以上时，溶出度得到明显提高；无水磷酸氢钙的含量为处方总重量的30％～50％，此时15min内溶出度达到90％以上；无水磷酸氢钙的含量进一步增加至60％，溶出度无明显提高。综合考虑制剂生产的可行性，无水碳酸氢钙的含量优选为处方总重量的30％～50％。实施例2无水磷酸氢钙粒径对胶囊溶出度和均匀度的影响本实施例考察和说明无水磷酸氢钙粒径对胶囊溶出度和颗粒均匀度的影响。按照下表3所示的处方本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种乐伐替尼的药物组合物，所述药物组合物包括如下重量配比的组分：

【技术特征摘要】
1.一种乐伐替尼的药物组合物，所述药物组合物包括如下重量配比的组分：2.如权利要求1所述的药物组合物，包括如下重量配比的组分：3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、硅化微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、淀粉、糊精、预胶化淀粉和硫酸钙；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、干淀粉和聚克立林钾；所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮类、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、淀粉浆和羧甲基纤维素钠；所述润滑剂选自滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅、氢化植物油、聚乙二醇和硬脂富马酸钠。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或多种；所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羧甲淀粉钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种；...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵俊，陈祥峰，杜有国，陈健，
申请(专利权)人：江苏奥赛康药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32