磷酸肌醇‑3‑激酶抑制剂化合物和CDK4/6抑制剂化合物的用于治疗癌症的组合制造技术

本申请提供用治疗性组合在患者中治疗癌症的方法和组合物，所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和palbociclib或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】磷酸肌醇-3-激酶抑制剂化合物和CDK4/6抑制剂化合物的用于治疗癌症的组合对相关申请的交叉引用本申请要求2015年3月26日提交的美国临时申请第62/138,556号的权益，通过引用将其整体并入本申请。
本申请大体上涉及化合物的药物组合，所述化合物具有对抗过度增殖性病症例如癌症的活性。本申请还涉及使用所述化合物用于体外、原位和体内诊断或治疗哺乳动物细胞或相关病理学病症的方法。
技术介绍
在癌症治疗中现常见以给药方案同时或依序给药抗癌药物疗法的组合。成功的组合疗法与单一疗法(即药物治疗限于一种药物)相比提供改善甚至协同的作用(Ouchi等人(2006)CancerChemother.Pharmacol.57:693-702；Higgins等人(2004)Anti-CancerDrugs15:503-512)。临床前研究是预测抗癌药物治疗性组合(例如用于治疗乳腺癌的卡培他滨和紫杉烷类)的临床阶段协同作用的基础(Sawada等人(1998)Clin.CancerRes.4:1013-1019)。组合疗法的某些剂量和时间安排可改善安全性而不损害有效性(O’Shaughnessy等人(2006)Clin.BreastCancerApr7(1):42-50)。体外协同作用与临床阶段协同作用是相关的(Steinbach等人(2003)Clin.Inf.Dis.Oct1:37Suppl3:S188-224)。磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)/Akt信号传导途径的上调是大多数癌症的共同特征(Yuan和Cantley(2008)Oncogene27:5497-510)。所述途径的遗传变异已在多种人类癌症中检测到(Osaka等人(2004)Apoptosis9:667-76)并主要起刺激细胞增殖、迁移和存活的作用。所述途径的活化发生在活化编码p110αPI3K同工型的PIK3CA基因的点突变或扩增后(Hennessy等人(2005)Nat.Rev.DrugDiscov.4:988-1004)。肿瘤抑制因子PTEN(一种具有与PI3K相反功能的磷酸酶)中功能突变的遗传缺失或丧失也增加PI3K途径信号传导(Zhang和Yu(2010)Clin.CancerRes.16:4325-30)。这些畸变通过激酶例如Akt和mTOR增加下游信号传导且PI3K途径的活性增加已被提出作为对癌症治疗具有耐性的标志(Opel等人(2007)CancerRes.67:735-45；Razis等人(2011)BreastCancerRes.Treat.128:447-56)。磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)是淋巴瘤关键存活和生长信号的主要信号传导节点且被磷酸酶PTEN的活性所对抗。PI3K途径在侵袭性形式的淋巴瘤中是失调的(Abubaker(2007)Leukemia21:2368-2370)。8％的DLBCL(弥漫性大B细胞淋巴瘤)癌症具有PI3CA(磷脂酰肌醇-3-激酶催化亚基α)错义突变且通过免疫组织化学测试37％为PTEN阴性。磷脂酰肌醇是在细胞膜中发现的多种磷脂中的一种且参与细胞内信号转导。经由3’-磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导牵涉多种细胞过程例如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫(Rameh等人(1999)J.BiolChem.274:8347-8350)。负责生成这些磷酸化信号传导产物的酶即磷脂酰肌醇-3-激酶(也称为PI3激酶或PI3K)最初被鉴定为具有与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，其对磷脂酰肌醇(PI)及其在肌醇环的3’-羟基的磷酸化衍生物进行磷酸化(Panayotou等人(1992)TrendsCellBiol2:358-60)。磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)是在肌醇环的3-羟基对脂质进行磷酸化的脂质激酶(Whitman等人(1988)Nature,332:664)。通过PI3激酶生成的3-磷酸化磷脂(PIP3)充当第二信使，其募集具有脂质结合域(包括普列克底物蛋白同源(PH)区)的激酶例如Akt和PDK1(磷酸肌醇依赖性激酶1)(Vivanco等人(2002)NatureRev.Cancer2:489；Phillips等人(1998)Cancer83:41)。PI3激酶家族包括按结构同源性细分的至少15种不同的酶且根据序列同源性和通过酶催化形成的产物而分为三类。I类PI3激酶由2个亚基构成：110kd催化亚基和85kd调节亚基。所述调节亚基含有SH2结构域并结合至通过具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物而磷酸化的酪氨酸残基，从而诱导p110催化亚基的PI3K活性，其对其脂质底物进行磷酸化。I类PI3激酶牵涉细胞因子、整合素、生长因子和免疫受体下游的重要信号转到事件，这表明控制该途径可引起重要的治疗作用例如调节细胞增殖和癌变。I类PI3K可对磷脂酰肌醇(PI)、磷脂酰肌醇-4-磷酸和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(PIP2)进行磷酸化以分别产生磷脂酰肌醇-3-磷酸(PIP)、磷脂酰肌醇-3,4-二磷酸和磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸。II类PI3K对PI和磷脂酰肌醇-4-磷酸进行磷酸化。III类PI3K仅可对PI进行磷酸化。如在p110α中反复出现的癌基因突变所示，癌症中的关键PI3激酶同工型为I类PI3激酶p110α(Samuels等人(2004)Science304:554；US5824492；US5846824；US6274327)。其它同工型在癌症中可为重要的且也牵涉心血管和免疫炎性疾病(WorkmanP(2004)BiochemSocTrans32:393-396；Patel等人(2004)Proc.Am.Assoc.ofCancerRes.(AbstractLB-247)95thAnnualMeeting,March27-31,Orlando,Florida,USA；AhmadiK和WaterfieldMD(2004)“Phosphoinositide3-Kinase:FunctionandMechanisms”EncyclopediaofBiologicalChemistry(LennarzWJ,LaneMDeds)Elsevier/AcademicPress)。已在结肠、乳腺、脑、肝、卵巢、胃、肺和头颈实体瘤中非常频繁地发现p110α的癌基因突变。约35-40％的激素受体阳性(HR+)乳腺癌肿瘤具有PIK3CA突变。已在成胶质细胞瘤、黑素瘤、前列腺癌、子宫内膜癌、卵巢癌、乳腺癌、肺癌、头颈癌、肝细胞癌和甲状腺癌中发现PTEN异常。PI3激酶(PI3K)是由p85和p110亚基构成的杂二聚体(Otsu等人(1991)Cell65:91-104；Hiles等人(1992)Cell70:419-29)。已鉴定出四种不同的I类PI3K，其被指定为PI3Kα、β、δ和ω且各自由不同的110kDa催化亚基和调节亚基构成。催化亚基中的三种即p110α、p110β和p110δ各自与相同的调节亚基p85相互作用；而p110γ与不同的调节亚基p101相互作用。这些PI3K各自在人类细胞和组织中的表达模式是不同的。在PI3Kα、β和δ亚型的每个中，p85亚基通过其SH2结构域与靶蛋白中的磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
用于治疗癌症的方法，其包括以组合制剂形式或交替地向患者给药治疗性组合，其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib；其中taselisib和palbociclib具有以下结构：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.26 US 62/138,5561.用于治疗癌症的方法，其包括以组合制剂形式或交替地向患者给药治疗性组合，其中所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib；其中taselisib和palbociclib具有以下结构：或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐。2.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib以组合制剂形式给药。3.权利要求1的方法，其中所述治疗有效量的taselisib和palbociclib交替地给药。4.权利要求1的方法，其中向所述患者给药taselisib且然后给药palbociclib。5.权利要求1的方法，其中所述治疗性组合通过给药方案来给药，其中所述治疗有效量的taselisib以每天两次至每三周一次给药且所述治疗有效量的palbociclib以每天两次至每三周一次给药。6.权利要求5的方法，其中所述给药方案重复一次或多次。7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述治疗性组合的给药引起协同作用。8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述癌症选自乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、神经胶质瘤、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。9.权利要求8的方法，其中所述癌症表达选自以下PIK3CA突变体：E542K、E545K、Q546R、H1047L和H1047R。10.权利要求8的方法，其中所述癌症表达K-ras突变体。11.权利要求8的方法，其中所述癌症表达PTEN突变体。12.权利要求8的方法，其中所述癌症为乳腺癌。13.权利要求12的方法，其中所述乳腺癌为HER2阳性的。14.权利要求12的方法，其中所述乳腺癌为HER2阴性、ER(雌激素受体)阴性和PR(孕酮受体)阴性的。15.权利要求14的方法，其中所述乳腺癌为基底亚型或管腔亚型。16.权利要求1-6中任一项的方法，其中taselisib和palbociclib各自以约1mg至约1000mg/单位剂型的量给药。17.权利要求1-6中任一项的方法，其中taselisib和palbociclib以按重量计约1:50至约50:1的比例给药。18.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述癌症为激素依赖性癌症。19.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述癌症对抗激素治疗具有抗性。20.权利要求19的方法，其中所述抗激素治疗包括用至少一种选自以下的药物进行治疗：他莫昔芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂。21.权利要求19的方法，其中所述癌症为激素受体阳性转移性乳腺癌。22.权利要求21的方法，其中将所述治疗性组合给药于在抗雌激素疗法后具有疾病进展的绝经后妇女。23.权利要求1的方法，其中taselisib或palbociclib的药用盐选自与以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、苯磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乙磺酸、天冬氨酸和谷氨酸。24.用于治疗癌症的制品，其包含：a)治疗性组合，其包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib；其中taselisib和palbociclib具有以下结构：或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐；和b)使用说明书。25.权利要求1的方法，其中在将所述治疗性组合给药于所述患者前获自所述患者的生物样品已经被测试了PIK3CA或PTEN突变状态且其中PIK3CA或PTEN突变状态表明所述患者对所述治疗性组合的治疗应答性。26.权利要求25的方法，其中所述癌症为表达HER2的乳腺癌。27.权利要求25的方法，其中所述癌症为雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌。28.权利要求25的方法，其中已经在给药taselisib或所述治疗性组合后通过测量功能性PI3K蛋白水平而测试了生物样品，其中功能性PI3K蛋白水平的变化表明所述患者将对所述治疗性组合具有抗性或应答。29.监测患有癌症的患者是否将对用治疗性组合进行的治疗具有应答的方法，所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib；其中taselisib和palbociclib具有以下结构：或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐；所述方法包括：(a)在给药至少一剂taselisib或所述治疗性组合后检测获自所述患者的生物样品中的PIK3CA或PTEN突变；和(b)比较在将taselisib或所述治疗性组合给药于所述患者前获自所述患者的生物样品中的PIK3CA或PTEN突变状态，其中在给药taselisib或所述治疗性组合后得到的所述样品中的PIK3CA或PTEN突变状态的改变或调整鉴定将对用所述治疗性组合进行的治疗具有应答的患者。30.权利要求29的方法，其中所述癌症为表达HER2的乳腺癌。31.对治疗性组合的治疗效力进行优化的方法，所述治疗性组合包含治疗有效量的taselisib和治疗有效量的palbociclib；其中taselisib和palbociclib具有以下结构：或其立体异构体、几何异构体、互变异构体或药用盐；所述方法包括：(a)在给药至少一剂taselisib或所述治疗性组合后检测获自患者的生物样品中的PIK3CA或PTEN突变；和(b)比较在将taselisib或所述治疗性组合给药于所述患者前获自所述患者的生物样品中的PIK3CA或PTEN突变状态，其中在给药taselisib或所述治疗性组合后得到的所述样品中的PIK3CA或PTEN突变状态的改变或调整鉴定由用所述治疗性组合进行的治疗受益的可能性增加的患者。32.权利要求31的方法，其中所述癌...

【专利技术属性】
技术研发人员：L·弗里德曼，M·南尼尼，D·桑帕思，J·瓦林，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH