艾代拉里斯的合成方法及制备中间体技术
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种用于治疗慢性淋巴细胞白血病的药物-艾代拉里斯(Idelalisib)的中间体、其制备方法及应用。
技术介绍
磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(PI3K/Akt)信号传导通路在恶性肿瘤的发生、发展、治疗及转移中发挥着重要作用，磷脂酰肌醇3-激酶(phosphoinositide 3-kinase,PI3K)作为联系胞外信号与细胞应答效应的桥梁分子，在一系列上游或旁路信号分子的影响下，作用于下游的信号分子，对细胞的凋亡起非常重要的调节作用。在许多研究中已经证实PI3K和Akt的抗凋亡时，Akt的表达水平增高并通过保护细胞免受凋亡而促进癌细胞的生长。研究发现，PI3K与病毒癌基因表达蛋白v-Src和细胞原癌基因表达蛋白c-Src等癌基因的产物相关，且PI3K本身具有丝氨酸/苏氨酸(Ser/Thr)激酶的活性，同时具有磷脂酰肌醇激酶的活性。其被认为在癌症发生中起重要作用，并显示出涉及白细胞激活的多个方面。因而近年来以PI3K为靶标的抗癌药物的研发已经成为分子靶向抗癌药物研究领域的热点。艾代拉里斯(Idelalisib)是由美国艾科斯...
【技术保护点】
一种艾代拉里斯的合成方法，包括以下步骤：步骤一：由化合物3在氢化催化剂和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原得到氨基化合物II；步骤二：化合物II与N‑Boc保护的L‑2‑氨基丁酸，在碱与羧酸活化剂存在下或在碱与缩合剂存在下缩合得到中间体I；步骤三：中间体I在适当的溶剂中，在六甲基二硅胺/路易斯酸的催化体系下关环反应得到化合物7；步骤四：由化合物7在适当溶剂中，在缚酸剂存在下，与6‑氯‑9‑(2‑四氢吡喃基)嘌呤发生亲核取代反应得到化合物III；步骤五：化合物III用合适的酸性试剂脱除保护基得到艾代拉里斯；反应路线如下：
【技术特征摘要】
1.一种艾代拉里斯的合成方法，包括以下步骤：步骤一：由化合物3在氢化催化剂和溶剂的存在下经氢气处理使硝基还原得到氨基化合物II；步骤二：化合物II与N-Boc保护的L-2-氨基丁酸，在碱与羧酸活化剂存在下或在碱与缩合剂存在下缩合得到中间体I；步骤三：中间体I在适当的溶剂中，在六甲基二硅胺/路易斯酸的催化体系下关环反应得到化合物7；步骤四：由化合物7在适当溶剂中，在缚酸剂存在下，与6-氯-9-(2-四氢吡喃基)嘌呤发生亲核取代反应得到化合物III；步骤五：化合物III用合适的酸性试剂脱除保护基得到艾代拉里斯；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤一中，使用的氢化催化剂选自氧化铂、氧化钯、钯黑或钯碳；使用的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、四氢呋喃、水或其混合溶剂。3.根据权利要求2所述的合成方法，其中，在所述步骤一中，反应温度为0℃～60℃。4.根据权利要求1所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、四氢呋喃、甲苯、1,4-二噁烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜或其混合溶剂。5.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的碱选自包括三甲胺、三乙胺、三丙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、2-甲基吡啶、N-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶在内的有机碱，或包括碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸氢钠在内的无机碱；优选三乙胺、二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉。6.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的羧酸活化剂选自氯
\t甲酸异丁酯或三甲基乙酰氯。7.根据权利要求4所述的合成方法，其中，在所述步骤二中，使用的缩合剂选自碳化二亚胺型缩合剂：DCC(N,N’-二环己基碳化二亚胺)、EDCI(1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐)、CDI(羰基二咪唑))、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)等；磷正离子型缩合剂：苯...
【专利技术属性】
技术研发人员：刘健，黄雨，刘相奎，常晓辉，朱雪焱，张喜全，王善春，
申请(专利权)人：上海医药工业研究院，中国医药工业研究总院，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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