作为蛋白激酶抑制剂的芳乙炔基苯甲酰胺类化合物制造技术

本发明专利技术公开了式（Ⅰ）所示的用于治疗或预防与蛋白激酶相关疾病的化合物、及其可药用盐或其构型异构体。其中的连接基团L1，环A和取代基Ra、Rb、Rc、Rd如说明书中所定义。还公开了包括所示式（Ⅰ）化合物的制备方法、药物组合物，以及这些化合物用于制备或预防与蛋白激酶相关疾病的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一类乙炔基苯甲酰胺类化合物，或此类化合物药学上可接受的盐，单独或任选地与一种或多种其他药学活性化合物联合用于治疗对于抑制蛋白激酶活性有响应的疾病。
技术介绍
蛋白激酶是一个负责控制多种细胞内信号转导过程的结构上相关的酶的大家族。几乎所有的激酶都含有类似的250-300个氨基酸的催化域。激酶可依据其磷酸化的底物(例如蛋白质-酪氨酸、蛋白质-丝氨酸、蛋白质-苏氨酸、脂类等)而归类到多个家族，如abl, brc-abl, Blk, Brk, c-kit, c-met, c-src, CDK, CSK, EGFR, ErbB, FGFR, ErK, Pak, Fgr ,fes, Frk, Fyn, Hck, IGF-1R，INS-R, jak, KDR, Lck, Lyn, MEK 等。蛋白激酶是一类磷酸转移酶，其作用是将ATP的Y磷酸基转移到底物特定的氨基酸残基上，使蛋白质磷酸化。这些磷酸化充当可调节或调控目标蛋白质的生物功能的分子开/关的转换器，最终回应于多种细胞外和其它刺激物而被触发。这些刺激物包括环境和化学应激信号(例如休克、热休克、紫外线照射、细菌内毒素和H202)、细胞因子(例如包细胞借宿-I和肿瘤坏死影子α和生长因子)。细胞外刺激物可能会影响细胞生长、迁移、分化、激素分泌、转录因子活化、肌肉收缩、葡萄糖代谢、蛋白质合成控制等一种或一种以上的细胞反应。蛋白激酶活性的失常，可以引起许多相关的疾病。这些疾病包括癌症、自体免疫性疾病、炎症、代谢性疾病、神经性疾病、心血管疾病合阿兹海默氏症(Al zheimer’ sdisease)等。在很多情况下,可以通过体外和体内利用蛋白激酶抑制剂来治疗这类疾病。Bcr-Abl基因是费城染色体，是由染色体异变产生的，它表达210KD的蛋白质(p210Bcr-Abl)。Bcr-Abl蛋白质的Abl部分含有Abl的酪氨酸激酶，它在原型的c-Abl中是受严密调节的，但在Bcr-Abl融合蛋白质中被连续地激活，从而导致细胞生长的失控。Bcr-Abl存在于95%慢性髓性白血病的患者中，以及10-25%急性淋巴细胞白血病的患者中。c-kit是具有酪氨酸激酶活性的一种生长因子受体，是原癌基因c-kit产生的。c-kit及其配体干细胞因子(SCF)对血细胞生成、黑色素生成和生育能力是至关重要的。SCF在血细胞生成发育级序的多重水平上起作用以促进细胞生存、增殖、分化、粘附和功能激活。它在肥大细胞和红细胞系中特别重要的，而且在多重潜在性干细胞和祖细胞、巨核细胞和淋巴祖细胞亚集上起作用。c-kit的自发突变以及SCF/c-kit途径的自分泌/旁分泌激活机制与各种恶性肿瘤有关。通过增强肿瘤生长并且减少细胞凋亡，c-kit激活有助于转移。另外，c-kit经常突变和在胃肠间质瘤中激活，并且配体介导的。c-kit激活存在于某些肺癌当中。c-kit受体也在64%的原发性初治急性髓系白血病和95%的AMLs中的至少10%的胚细胞中表达。c-kit介导AML中的增值和抗-细胞凋亡作用。c-kit表达已经在各种人恶性肿瘤中被证实，包括肥大细胞增多症、肥大细胞白血病、胃肠道间质瘤、精原细胞瘤、无性细胞瘤、急性骨髓性白血病、卵巢癌、幼年型T细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)、淋巴癌、乳腺癌和前列腺癌等。血小板衍生生长因子受体(PDGFR)是跨膜酪氨酸激酶受体。其配体由两个A链形成，或两个B链形成。或一个A链和一个B链的异型二聚物形成。I3DGF —旦与配体结合，血小板衍生生长因子受体形成二聚，其酪氨酸激酶被激活，向下游区发出信号。血小板衍生生长因子信号与一系列疾病有关。生长因子信号通路的自分泌激活与某些脑胶质瘤、骨髓增生性疾病、肿瘤、多发性骨髓瘤和肉瘤有关。旁分泌生长因子信号常见于上皮癌，在那里它引发基质的吸入，并且可能参与上皮细胞间质转型，从而影响肿瘤的生长、血管生成、侵袭和转移。血小板衍生生长因子驱动血管疾病的器质病变反应，如动脉粥样硬化、动脉狭窄、肺动脉高压、视网膜疾病以及肝纤维化的疾病，包括肺间质纤维化、肝硬化、硬皮病、肾小球硬化和心肌纤维化。目前，已有多种蛋白激酶抑制剂上市，如伊马替尼、舒尼替尼、拉帕替尼、吉非替尼等。伊马替尼是的一种特异的酪氨酸抑制剂，它除了抑制BCR-ABL酪氨酸激酶活力外，对血小板衍化生长因子β (PDGF2 β )受体酪氨酸激酶和干细胞因子(SCF)的c-kit配体酪氨酸激酶活力也存在同等程度的抑制。然而，随后的临床研究表明，BCR-ABL基因发生了包括 Y253H、E255V、E255K、F359V、T315I、G250E、F317L、E355G、H396P、M351T、M253H、L248V、Q252H、Y253H和Y253C等15种突变，BCR-ABL基因的突变导致伊马替尼出现耐药性。鉴于蛋白激酶抑制剂数量之大和增殖性及其他蛋白激酶相关的疾病种类之多，而且现有药物出现了耐药性等问题，我们需要开发新的种类的化合物，以用作蛋白激酶抑制齐U，用于治疗这些蛋白激酶相关的疾病。因此，本专利技术发现了一种新的乙炔基苯甲酰胺类衍生物，用于预防或治疗与蛋白激酶活性异常或失控相关的疾病。
技术实现思路
本专利技术提供一种含有下面通式(I)表示的化合物或药学上可接受的盐或其前药本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种含有下面通式（Ⅰ）表示的化合物或药学上可接受的盐或其前药其中L1是NR1C(O)或C(O)NR1；环A代表一个5、6或7元的杂环或杂环烷基，环中1？3个杂原子独立地选自O，N和S；Ra独立地选自卤素，烷基，环烷基，烷氧基，烯基，炔基，羟基，巯基，氨基，硝基，氰基，NR2R3，NR1C(O)R4，C(O)NR2R3，S(O)2NR2R3，NR1S(O)2R4，NR1(CH2)mR4，(CH2)mNR2R3，NHC(O)NH？R4，(CH2)mNHC(O)R4，NHC(NH)R4；Rb独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，环烷基，羟基，巯基，氨基，硝基，氰基；Rc独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，环烷基，羟基，巯基，氨基，硝基，氰基；Rd独立地选自氢，卤素，烷基，烷氧基，环烷基，羟基，巯基，氨基，硝基，氰基；R1独立地选自氢，烷基，环烷基，芳基，杂环芳基；R2、R3分别独立地选自氢，烷基，环烷基，或可与N、O、S原子形成一个5、6或7元的杂环或杂环烷基；R4独立地选自烷基，环烷基，芳基，杂环芳基，杂环烷基；以上所述的烷基，环烷基，烷氧基，烯基，炔基，杂环基，杂化烷基可以被以下任意一个或多个基团取代：卤素，氨基，烷氨基，二烷基胺，酰胺，芳基，杂环基，硝基，氰基，羧基，烷氧羰基，羟基，烷氧基，酰氧基，=O，=S，=NH；x是0，1，2，3；y是0，1，2，3，4；z是0，1，2，3；w是0，1，2，3，4；m是1，2，3，4，5，6。FDA00002026031100011.jpg...

【技术特征摘要】
1.一种含有下面通式(I )表示的化合物或药学上可接受的盐或其前药2.根据权利要求I所述的化合物，其A环为哌嗪环，具有通式IIa3.根据权利要求I所述的化合物，其A环为哌嗪环，具有通式II b4.根据权利要求2所述的化合物，具有通式IIIa5.根据权利要求3所述的化合物，具有通式IIIb6.根据权利要求1-5所述的化合物优选自 3-(2-(咪唑并[I, 2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(I-(4-甲基哌嗪)-2，3 二氢-IH-茚-5-基)苯甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[I, 2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(I-(4-甲基哌嗪)_7_三氟甲基-2，3 二氢-IH-茚-5-基)苯甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-甲基-Ν-{1-[4-(羟乙基)哌嗪-I-基]_2，3 二氢-IH-茚-5-基}苯甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-{I-[3-二甲氨基甲基吡咯烧-I-基]-2，3 二氢-IH-却-5-基}苯甲酰胺； N-(3-(2-(咪唑并[l，2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-甲基苯基)-1-(4-甲基哌嗪基)-2，3- 二氢-IH-茚-5-甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-[l-(4-甲基高哌嗪-I-基)_2，3 二氢-IH-茚-5-基]苯甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[1，2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-氰基-N-[l-(4-甲基高哌嗪-I-基)_2，3 二氢-IH-茚-5-基]苯甲酰胺； 3-(2-(咪唑并[I, 2-b]哒嗪-3-基)乙炔基)-4-甲基-N-(I-(I-咪唑基)-2，3 二氢-IH-却-5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：王建平，王建国，
申请(专利权)人：浙江大德药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：