取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶甲酰胺及其用途制造技术

本发明专利技术涉及新的取代的咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺，涉及其制备方法，涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请涉及新的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺，涉及其制备方法，涉及其单独或结合用于治疗和/或预防疾病的用途，并且涉及其用于制备用于治疗和/或预防疾病、尤其是治疗和/或预防心血管疾病的药物的用途。哺乳动物细胞中最重要的细胞传输系统之一为环单磷酸鸟苷(cGMP)。其与由内皮释放并传送激素和机械信号的一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统。鸟苷酸环化酶催化由三磷酸鸟苷(GTP)到cGMP的生物合成。迄今已知的该家族的代表可按照结构特征或按照配体类型分为两类：可被利尿钠肽刺激的颗粒鸟苷酸环化酶，和可被NO刺激的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚单元组成，并且极可能每个异二聚体含有一个血红素，其为调控中心的一部分。这对于活化机制至关重要。NO能够与血红素的铁原子结合，从而显著提高酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO激活。一氧化碳(CO)也能够与血红素的中心铁原子结合，但是通过CO的激活作用远小于通过NO的激活作用。通过形成cGMP，以及由于所产生的磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调控，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中发挥重要作用，特别是在平滑肌细胞的舒张和增殖、血小板聚集和血小板粘附、神经元的信号传递以及基于前述过程的紊乱所引起的疾病中发挥重要作用。在病理生理条件下，NO/cGMP系统会被抑制，这可导致例如高血压、血小板活化、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉粥样硬化、心绞痛、心力衰竭、心肌梗塞、血栓形成、中风和性功能障碍。由于预期的高效率和低水平的副作用，一种可能的通过旨在影响生物体中的cGMP信号通道来治疗这些疾病的不依赖NO的治疗为一种具有希望的方法。迄今，对于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性刺激，仅使用其作用基于NO的化合物如有机硝酸盐。NO通过生物转化而形成，并通过攻击血红素的中心铁原子来活化可溶性鸟苷酸环化酶。除了副作用以外，耐受性的发展也是这种治疗方式的重要缺点之一。近年来，已记载了直接(即无需预先释放NO)刺激可溶性鸟苷酸环化酶的一些物质，例如3-(5'-羟甲基-2'-呋喃基)-1-苄基吲唑[YC-1；Wu et al.,Blood 84(1994),4226；Mülsch et al.,Brit.J.Pharmacol.120(1997),681]、脂肪酸[Goldberg et al.,J.Biol.Chem.252(1977),1279]、二苯基碘六氟磷酸盐(diphenyliodonium hexafluorophosphate)[Pettibone et al.,Eur.J.Pharmacol.116(1985),307]、异甘草素[Yu et al.,Brit.J.Pharmacol.114(1995),1587]以及各种取代的吡唑衍生物(WO 98/16223)。可用于治疗疾病的各种咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物记载于尤其是EP 0266890-A1、WO 89/03833-A1、JP 01258674-A[参见Chem.Abstr.112:178986]、WO 96/34866-A1、EP 1277754-A1、WO 2006/015737-A1、WO 2008/008539-A2、WO 2008/082490-A2、WO 2008/134553-A1、WO 2010/030538-A2、WO 2011/113606-A1和WO 2012/165399-A1中。本专利技术的目的是提供用作可溶性鸟苷酸环化酶的刺激物并且因此适用于治疗和/或预防疾病的新物质。本专利技术提供通式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环烷基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基团其中*代表与氮原子连接的点，R7代表氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C6)-烷基羰基、(C3-C7)-环烷基羰基、5至6元杂芳基羰基、5至10元杂芳基、苯基或萘基，其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、4至7元氮杂环基(azaheterocyclyl)、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基(alkylsulphanyl)、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基和5至6元杂芳基，其中苯基和5至6元杂芳基本身可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、三氟甲基、卤素和氰基，其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基和(C1-C4)-烷氧基，其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氧代基(oxo)和(C1-C4)-烷氧基，其中苯基和萘基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，其中5至10元杂芳基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，并且其中(C1-C6)-烷基羰基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基和(C1-C4)-烷氧基，其中4至7元氮杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基和氧代基，R8代表氢或(C1-C4)-烷基，或R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，其中4至7元氮杂环本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代基和(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可被羟基或三氟甲基取代，R9代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基或4至7元杂环基，其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、4至7本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物及其N‑氧化物、盐、溶剂合物、N‑氧化物的盐和N‑氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4‑C6)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4‑C6)‑烷基可被氟最高达六取代，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、环丙基、(C1‑C4)‑烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基，R2代表氢、(C1‑C4)‑烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基团其中*代表与氮原子连接的点，R7代表氢、(C1‑C10)‑烷基、(C2‑C6)‑烯基、(C2‑C6)‑炔基、(C3‑C7)‑环烷基、4至7元杂环基、(C1‑C6)‑烷基羰基、(C3‑C7)‑环烷基羰基、5至6元杂芳基羰基、5至10元杂芳基、苯基或萘基，其中(C1‑C10)‑烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3‑C7)‑环烷基、4至7元氮杂环基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、(C1‑C4)‑烷基硫基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基、(C1‑C4)‑烷基氨基磺酰基、(C1‑C4)‑烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、氨基、苯基和5至6元杂芳基，其中苯基和5至6元杂芳基本身可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1‑C4)‑烷基、三氟甲基、卤素和氰基，其中(C3‑C7)‑环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、羟基、氨基和(C1‑C4)‑烷氧基，其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、羟基、氨基、氧代基和(C1‑C4)‑烷氧基，其中苯基和萘基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C1‑C4)‑烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基和(C1‑C4)‑烷基磺酰基，其中5至10元杂芳基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基和(C1‑C4)‑烷氧基，并且其中(C1‑C6)‑烷基羰基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基和(C1‑C4)‑烷氧基，其中4至7元氮杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1‑C4)‑烷基和氧代基，R8代表氢或(C1‑C4)‑烷基，或R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环基，其中4至7元氮杂环基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代基和(C1‑C4)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被羟基或三氟甲基取代，R9代表氢、(C1‑C10)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基或4至7元杂环基，其中(C1‑C10)‑烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C2‑C4)‑烯基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3‑C7)‑环烷基、4至7元杂环基、(C1‑C4)‑烷氧基、(C1‑C4)‑烷氧基羰基、‑(C＝O)NR10R11、苯基、萘基和5至6元杂芳基，其中苯基和萘基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基和(C1‑C4)‑烷基，其中R10代表氢或(C1‑C4)‑烷基，R11代表氢或(C1‑C4)‑烷基，其中(C1‑C4)‑烷基可被苯基取代，其中苯基可被卤素或氰基取代，或R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，其中4至7元氮杂环可被苯基取代，并且其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、羟基、氰基和(C1‑C4)‑烷基，R4代表氢、R5代表氢、卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1‑C4)‑烷基、(C3‑C7)‑环烷基、(C2‑C4)‑烯基、(C2‑C4)‑炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1‑C4)‑烷氧基、氨基、4至7元杂环基或5或6元杂芳基，R6代表氢、氰基或卤素。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.03.21 EP 14161143.41.式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物其中A代表CH2、CD2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C3-C7)-环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，其中(C3-C7)-环烷基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，并且其中苯基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、环丙基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基，其中吡啶基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基、一氟甲基、二氟甲基或三氟甲基，R3代表下式的基团其中*代表与氮原子连接的点，R7代表氢、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烯基、(C2-C6)-炔基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C6)-烷基羰基、(C3-C7)-环烷基羰基、5至6元杂芳基羰基、5至10元杂芳基、苯基或萘基，其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、4至7元氮杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、(C1-C4)-烷基硫基、(C1-C4)-烷基磺酰基、(C1-C4)-烷基氨基磺酰基、(C1-C4)-烷基磺酰基氨基、羟基羰基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基和5至6元杂芳基，其中苯基和5至6元杂芳基本身可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、三氟甲基、卤素和氰基，其中(C3-C7)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基和(C1-C4)-烷氧基，其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、羟基、氨基、氧代基和(C1-C4)-烷氧基，其中苯基和萘基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、三氟甲氧基、苯氧基和(C1-C4)-烷基磺酰基，其中5至10元杂芳基可被1至4个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和(C1-C4)-烷氧基，并且其中(C1-C6)-烷基羰基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、三氟甲基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基和(C1-C4)-烷氧基，其中4至7元氮杂环基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基和氧代基，R8代表氢或(C1-C4)-烷基，或R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环基，其中4至7元氮杂环基本身可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代基和(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可被羟基或三氟甲基取代，R9代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C7)-环烷基或4至7元杂环基，其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C7)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、-(C＝O)NR10R11、苯基、萘基和5至6元杂芳基，其中苯基和萘基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、氰基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基，其中R10代表氢或(C1-C4)-烷基，R11代表氢或(C1-C4)-烷基，其中(C1-C4)-烷基可被苯基取代，其中苯基可被卤素或氰基取代，或R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，其中4至7元氮杂环可被苯基取代，并且其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自卤素、羟基、氰基和(C1-C4)-烷基，R4代表氢、R5代表氢、卤素、氰基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、(C3-C7)-环烷基、(C2-C4)-烯基、(C2-C4)-炔基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、(C1-C4)-烷氧基、氨基、4至7元杂环基或5或6元杂芳基，R6代表氢、氰基或卤素。2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物及其N-氧化物、盐、溶剂合物、N-氧化物的盐和N-氧化物的溶剂合物和盐的溶剂合物，其中A代表CH2或CH(CH3)，R1代表(C4-C6)-烷基、(C4-C6)-环烷基、吡啶基或苯基，其中(C4-C6)-烷基可被氟最高达六取代，其中(C4-C6)-环烷基可被1至4个氟取代基取代，并且其中苯基可被1至3个取代基取代，所述取代基各自彼此独立地选自氟、氯、氰基、甲基、环丙基、甲氧基和乙氧基，其中吡啶基可被1或2个氟取代基取代，R2代表氢、(C1-C4)-烷基、环丙基或三氟甲基，R3代表下式的基团其中*代表与氮原子连接的点，R7代表氢、(C1-C10)-烷基、(C3-C6)-环烷基、4至7元杂环基、(C1-C3)-烷基羰基、(C3-C6)-环烷基羰基、5至6元杂芳基羰基、5至10元杂芳基、苯基或萘基，其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氰基、三氟甲基、羟基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基、(C1-C4)-烷氧基、(C1-C4)-烷氧基羰基、氨基、苯基和5至6元杂芳基，其中苯基和5至6元杂芳基本身可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自(C1-C4)-烷基、三氟甲基、卤素和氰基，其中(C3-C6)-环烷基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基和氨基，其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、甲基、乙基、羟基、氨基和氧代基，其中苯基和萘基可被1至3个取代基取代，所述取代基各自彼此独立地选自氟、溴、氯、氰基、三氟甲基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲氧基和苯氧基，其中5至10元杂芳基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基和甲氧基，并且其中(C1-C6)-烷基羰基可被三氟甲基、单烷基氨基、二烷基氨基、4至7元氮杂环基、氨基和(C1-C4)-烷氧基取代，其中4至7元氮杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和氧代基，R8代表氢、甲基或乙基，或R7和R8和与它们连接的氮原子一起形成4至7元氮杂环，其中4至7元氮杂环可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、氧代基、甲基和乙基，其中甲基和乙基可被羟基取代，R9代表(C1-C10)-烷基或4至7元杂环基，其中(C1-C10)-烷基可被1至3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、三氟甲基、(C2-C4)-烯基、羟基、氨基、单烷基氨基、二烷基氨基、(C3-C6)-环烷基、4至7元杂环基、-(C＝O)NR10R11、苯基和5至6元杂芳基，其中苯基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、氯、氰基、三氟甲基、甲基和乙基，其中R10代表氢、甲基或乙基，R11代表氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基可被苯基取代，其中苯基可被氟、氯或氰基取代，或R10和R11和与它们连接的氮原子一起形成哌嗪基环，其中哌嗪基环可被苯基取代，并且其中4至7元杂环基可被1或2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氟、羟基和甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·瓦卡洛波洛斯，G·瓦洛特，N·林德纳，M·福尔曼，F·旺德，JP·施塔施，T·马夸特，G·雷德利克，L·迪茨，李民坚，
申请(专利权)人：拜耳医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE