三唑并吡啶化合物、组合物及其使用方法技术

本文描述了式0、式I和式II的化合物和作为Janus激酶抑制剂的使用方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉参考本申请要求2013年9月5日提交的美国临时申请顺序号US61/874,038的权益，将该文献完整地引入本文参考。专利
本专利技术的领域涉及为Janus激酶例如JAK1的抑制剂的式0、I和II及其子式的化合物以及包含这些化合物的组合物和使用方法，包括但不限于诊断或治疗患有对抑制JAK激酶有应答的病症的患者。专利技术背景细胞因子途径介导宽范围的生物功能，所述生物功能包括炎症和免疫的多个方面。Janus激酶(JAK)(包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2)是与I型和II型细胞因子受体有关的胞质蛋白激酶，其调节细胞因子信号转导。细胞因子与同族受体的衔接激发了受体相关的JAK活化，这导致JAK-介导的信号传导子及转录激活子(STAT)蛋白的酪氨酸磷酸化，并最终导致特定基因组的转录激活(Schindler等人,2007,J.Biol.Chem.282：20059-63)。JAK1、JAK2和TYK2表现出宽的基因表达模式，而JAK3的表达限于白细胞。细胞因子受体典型地发挥异源二聚体的功能，并因此导致不止一种类型的JAK激酶通常与细胞因子受体复合物相关。已经在多种情况下通过遗传研究确定了与不同细胞因子受体复合物相关的特异性JAK，并且通过其它实验证据得到证实。例如，在国际申请WO2013/014567中讨论了抑制JAK酶的示例性治疗有益性。JAK1最初是在对于新激酶的筛选中鉴定出的(WilksA.F.,1989,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.86：1603-1607)。遗传和生物化学研究显示，JAK1在功能上和生理上与I型干扰素(例如IFNα)、II型干扰素(例如IFNγ)和IL-2和IL-6细胞因子受体复合物相关(Kisseleva等人，2002,Gene285：1-24；Levy等人，2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3：651-662；O’Shea等人，2002，Cell,109(增刊)：S121-S131)。JAK1敲除的小鼠由于LIF受体信号传导缺陷在围产期死亡(Kisseleva等人,2002,Gene285：1-24；O’Shea等人,2002，Cell,109(增刊)：S121-S131)。对来源于JAK1敲除的小鼠的组织表征表明了该激酶在IFN、IL-10、IL-2/IL-4和IL-6途径中的关键作用。靶向IL-6途径的人源化单克隆抗体(托珠单抗)最近已由欧盟委员会批准用于治疗中度至重度类风湿性关节炎(Scheinecker等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8：273-274)。CD4T细胞通过在肺中产生TH2细胞因子包括IL-4、IL-9和IL-13在哮喘发病机制中起重要作用(Cohn等人,2004,Annu.Rev.Immunol.22：789-815)。IL-4和IL-13诱导粘液产生增加、嗜酸细胞募集至肺和IgE产生增加(Kasaian等人,2008,Biochem.Pharmacol.76(2)：147-155)。IL-9导致肥大细胞活化，其加剧哮喘症状(Kearley等人,2011,Am.J.Resp.Crit.CareMed.,183(7)：865-875)。IL-4Rα链活化JAK1并且当分别与常见的γ链或IL-13Rα1链合并时结合IL-4或IL-13(Pernis等人,2002,J.Clin.Invest.109(10)：1279-1283)。常见的γ链还可以合并IL-9Rα以便结合IL-9并且IL-9Rα也活化JAK1(Demoulin等人,1996,Mol.CellBiol.16(9)：4710-4716)。当常见的γ链活化JAK3时，已经证实JAK1比JAK3占优，且尽管存在JAK3活性，但是抑制JAK1足以通过常见的γ链使信号传导钝化(Haan等人,2011、Chem.Biol.18(3)：314-323)。通过阻断JAK/STAT信号传导途径而抑制IL-4、IL-13和IL-9信号传导，可以缓解临床前期肺部炎症模型中的哮喘症状(Mathew等人,2001,J.Exp.Med.193(9)：1087-1096；Kudlacz等人,2008,Eur.J.Pharmacol.582(1-3)：154-161)。生化和遗传研究已经证实了JAK2与单链(例如EPO)、IL-3和干扰素γ细胞因子受体家族之间的相关性(Kisseleva等人,2002,Gene285：1-24；Levy等人,2005,Nat.Rev.Mol.CellBiol.3：651-662；O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊)：S121-S131)。与此一致，JAK2敲除小鼠死于贫血(O’Shea等人,2002,Cell,109(增刊)：S121-S131)。JAK2中激活激酶的突变(例如JAK2V617F)与人的骨髓增殖性疾病相关。JAK3仅结合常见的γ细胞因子受体链，其存在于IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21细胞因子复合物中。JAK3对于淋巴样细胞发育和增殖是关键，且JAK3中的突变导致重症联合免疫缺陷(SCID)(O’Shea等人,2002、Cell,109(增刊)：S121-S131)。基于其在调节淋巴细胞中的作用，JAK3和JAK3-介导的途径已经被靶向用于免疫抑制适应症(例如移植物排斥和类风湿性关节炎)(Baslund等人,2005,Arthritis&Rheumatism52：2686-2692；Changelian等人,2003,Science302：875-878)。TYK2结合I型干扰素(例如IFNα)、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23细胞因子受体复合物(Kisseleva等人,2002,Gene285：1-24；Watford,W.T.&O’Shea,J.J.,2006,Immunity25：695-697)。与此一致，来源于TYK2缺陷人的初级细胞在I型干扰素、IL-6、IL-10、IL-12和IL-23信号传导过程中有缺陷。靶向IL-12和IL-23细胞因子共有的p40亚单位的完整人单克隆抗体(乌司奴单抗(Ustekinumab))近期由欧委会批准用于治疗中度至重度斑块状银屑病(Krueger等人,2007,N.Engl.J.Med.356：580-92；Reich等人,2009,Nat.Rev.DrugDiscov.8：355-356)。此外，靶向IL-12和IL-23途径的抗体经历了用于治疗局限性回肠炎的临床试验(Mannon等人,2004,N.En本文档来自技高网...

【技术保护点】
式0的化合物：及其立体异构体和盐，其中：Ar1是亚苯基或3‑11元亚杂芳基，其中Ar1是任选取代的；X是–O–或–N(R1b)‑(CRx1Ry1)p–，其中Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1‑C6烷基，且p是0－6，且其中–N(R1b)‑(CRx1Ry1)p–的–N(R1b)‑部分连接至式0的羰基碳；R1a是氢、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、苯基或3‑11元杂环基，且R1a是任选地被R9取代；R1b是氢、C1‑C6烷基或C3‑C8环烷基，且其中所述烷基基团的一个或多个亚烷基单元任选地被–O–取代，且其中任意的烷基或环烷基基团任选地被OH取代；或当p是0且X是–N(R1b)–时，R1a和R1b可以与R1a和R1b所连接的氮原子一起连接形成任选被R9取代的3‑11元杂环基；R2是包含至少1个氮的3‑11元杂环基，其选自基团(a)–(e)和(h)–(j)或C5‑C8环烯基环(f)或–O‑(CRxRy)q‑Ar2基团(g)，其中Rx和Ry独立地是氢或C1‑C6烷基，q是0－3，且Ar2是任选取代的C6‑C10芳基或任选取代的5‑11元杂芳基：R3、R4和R5各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、F和Cl；R6和R7独立地选自氢、卤素、OH、CN、苯基、C1‑C6烷基、(C0‑C6亚烷基)C3‑C8环烷基、(C0‑C6亚烷基)3‑11元杂环基、(C0‑C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0‑C6亚烷基)NRaC(O)(C1‑C6烷基)、(C0‑C6亚烷基)NRaC(O)(苯基)、(C0‑C6亚烷基)C(O)R8a、(C0‑C6亚烷基)C(O)OR8a、C1‑C6烷氧基、–O‑(C3‑C6环烷基)、–O‑(C0‑C6亚烷基)C(O)NRaRb、‑C＝N‑O‑(C1‑C6烷基)、‑O‑(C1‑C6烷基)3‑11元杂环基、(C0‑C6亚烷基)NRaSO2(C1‑C6烷基)、(C0‑C6亚烷基)NRaSO2(苯基)和–O–(3‑11元杂环基)；其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；或R6和R7一起形成任选取代的苯基或任选取代的3‑11元杂环基；R8是H、C1‑C6烷基、(C0‑C6亚烷基)苯基、(C0‑C6亚烷基)C3‑C8环烷基、(C0‑C6亚烷基)3‑11元杂环基、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、(C1‑C6亚烷基)C(O)OR8a或C(O)R8a，其中所述烷基、亚烷基、杂环基和苯基各自独立地任选地被取代；R8a是H、NRaRb、C1‑C6烷基、(C0‑C6亚烷基)C3‑C8环烷基、(C0‑C6亚烷基)苯基或(C0‑C6亚烷基)3‑11元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；R8aa是H、任选被OH取代的C1‑C6烷基，或C(O)NRaRb；或或R8和R8aa一起形成任选取代的3‑11元杂环基；R9在每次出现时独立地是OH、卤素、C1‑C6烷基、(C0‑C6亚烷基)C3‑C8环烷基、(C0‑C6亚烷基)苯基、(C0‑C6亚烷基)3‑11元杂环基、(C0‑C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0‑C6亚烷基)NRaRb或C(O)(C1‑C6烷基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；Ra和Rb每次出现时独立地选自氢、任选被卤素或CN取代的C1‑C6烷基、(C0‑C6亚烷基)C3‑C8环烷基，或(C0‑C6亚烷基)苯基，且其中任意的烷基基团的一个或多个亚烷基单元独立地任选地被–O–取代，或者Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起连接形成任选取代的3‑11元杂环基；m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；且n是0或1。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.09.05 US 61/874,0381.式0的化合物：
及其立体异构体和盐，其中：
Ar1是亚苯基或3-11元亚杂芳基，其中Ar1是任选取代的；
X是–O–或–N(R1b)-(CRx1Ry1)p–，其中Rx1和Ry1各自独立地是氢或C1-C6烷基，且p是0－6，且
其中–N(R1b)-(CRx1Ry1)p–的–N(R1b)-部分连接至式0的羰基碳；
R1a是氢、C1-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基或3-11元杂环基，且R1a是任选地被R9取代；
R1b是氢、C1-C6烷基或C3-C8环烷基，且其中所述烷基基团的一个或多个亚烷基单元任选
地被–O–取代，且其中任意的烷基或环烷基基团任选地被OH取代；或
当p是0且X是–N(R1b)–时，R1a和R1b可以与R1a和R1b所连接的氮原子一起连接形成任选被
R9取代的3-11元杂环基；
R2是包含至少1个氮的3-11元杂环基，其选自基团(a)–(e)和(h)–(j)或C5-C8环烯基环
(f)或–O-(CRxRy)q-Ar2基团(g)，其中Rx和Ry独立地是氢或C1-C6烷基，q是0－3，且Ar2是任选
取代的C6-C10芳基或任选取代的5-11元杂芳基：
R3、R4和R5各自独立地选自氢、CH3、CH2CH3、OCH3、CF3、F和Cl；
R6和R7独立地选自氢、卤素、OH、CN、苯基、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)NRaC(O)(苯基)、(C0-C6亚烷基)C(O)R8a、(C0-C6亚烷基)C(O)OR8a、C1-C6烷氧基、–O-
(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、-C＝N-O-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6烷基)3-11元
杂环基、(C0-C6亚烷基)NRaSO2(C1-C6烷基)、(C0-C6亚烷基)NRaSO2(苯基)和–O–(3-11元杂环
基)；其中所述烷基、亚烷基、烷氧基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
或R6和R7一起形成任选取代的苯基或任选取代的3-11元杂环基；
R8是H、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)苯基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)3-11
元杂环基、C(O)NRaRb、SO2NRaRb、(C1-C6亚烷基)C(O)OR8a或C(O)R8a，其中所述烷基、亚烷基、杂
环基和苯基各自独立地任选地被取代；
R8a是H、NRaRb、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷基)苯基或(C0-C6亚烷
基)3-11元杂环基，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取
代；
R8aa是H、任选被OH取代的C1-C6烷基，或C(O)NRaRb；或
或R8和R8aa一起形成任选取代的3-11元杂环基；
R9在每次出现时独立地是OH、卤素、C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-C8环烷基、(C0-C6亚烷
基)苯基、(C0-C6亚烷基)3-11元杂环基、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)NRaRb或C
(O)(C1-C6烷基)，其中所述烷基、亚烷基、环烷基、苯基和杂环基各自独立地任选地被取代；
Ra和Rb每次出现时独立地选自氢、任选被卤素或CN取代的C1-C6烷基、(C0-C6亚烷基)C3-
C8环烷基，或(C0-C6亚烷基)苯基，且其中任意的烷基基团的一个或多个亚烷基单元独立地
任选地被–O–取代，或者Ra和Rb可以与它们所连接的氮原子一起连接形成任选取代的3-11元
杂环基；
m1、m2、m3和m4各自独立地是0、1或2；且
n是0或1。
2.权利要求1的化合物，还定义为式Ia的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R7、m1、m2和n如权利要求1中所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中m1是1且m2是1，或m1是2且m2是1。
4.权利要求1-3之一的化合物，其中：
R6和R7连接至环中同一碳原子上；或
R6是C1-C6烷基或C1-C6-烷氧基，且R7是任选取代的苯基；或
R6是C1-C6烷基、C3-C6环烷基或任选取代的苯基，且R7是OH、(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、
(C0-C6亚烷基)CN或–O-(C0-C6烷基)CN；或
R6是氢，且R7选自(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb、(C0-C6亚烷基)CN、C1-C6-烷氧基、–O-(C3-C6环烷基)、–O-(C0-C6亚烷基)C(O)NRaRb和–O-(C1-C6亚烷基)CN；或
R6和R7一起形成任选被氧代取代的3-11元杂环烷基。
5.权利要求1-4之一的化合物，其中
选自
其中R7a选自氢、卤素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基和–CN。
6.权利要求1-4之一的化合物，其中R6和R7之一或两者位于环的对位上。
7.权利要求1的化合物，还定义为式Ib的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R7、m1、m2和n如权利要求1中所定义。
8.权利要求1或7的化合物，其中m1是1且m2是2，或m1是2且m2是1，或m1是1且m2是1。
9.权利要求1-3和6-8任一项的化合物，其中R6是H且R7是取代的苯基。
10.权利要求7-9之一的化合物，其中
选自
其中R7a选自氢、卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基和CN。
11.权利要求1的化合物，还定义为式Ic的化合物：
其中Ar1、X、R1a、R3-R5、R8、m3、m4和n如权利要求1中所定义。
12.权利要求11的化合物，其中m3是1且m4是1，或m3是1且m4是2，或m3是1且m4是0。
13.权利要求11或12的化合物，其中
选自
14.权利要求1的化合物，还定义为式Id的化合物：
其中Ar1、R1a、R1b、R3-R5、R8、m3、m4和n如权利要求1中所定义。
15.权利要求14的化合物，其中m3是1且m4是1，m3是1且m4是1，或m3是1且m4是2。
16.权利要求1或11-15之一的化...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·W·卡莱特，C·爱德华兹，S·C·古达克，S·帕特尔，N·C·雷，M·萨加德，P·源，M·E·扎克，YX·成，W·李，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH