吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物制造技术

本发明专利技术公开式1化合物，或其药学上可接受的盐，,其中R1、R2、R3和R4是如说明书中所定义。本发明专利技术还涉及用于制备式1化合物的材料和方法，包含其的药物组合物，以及其用于治疗I型超敏反应、自体免疫疾病、炎性病症、癌症、非恶性增生性病症以及与BTK相关联的其它病况的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物
本专利技术涉及吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物，其为布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’styrosinekinase，BTK)抑制剂，包含其的药物组合物，以及所述抑制剂于治疗与BTK相关联的疾病、病症和病况的用途。专利技术背景BTK是非受体蛋白酪氨酸激酶TEC家族的成员，并且其参与通过B细胞抗原受体(BCR)信号调节B细胞发育、活化和存活。参见W.N.Khan等人，Immunity3:283-299(1995)；和A.B.Satterthwaite和O.N.Witte,Immunol.Rev.175:120-127(2000)。人类编码BTK的基因突变导致被称为X-连锁无γ球蛋白血症(XLA)的病况，其特点为降低免疫功能，包括B细胞成熟受损、免疫球蛋白和外周B细胞水平降低、T细胞独立性免疫反应减少和BCR刺激后的钙流动减弱。参见F.S.Rosen等人，N.Engl.J.Med.333(7):431-440(1995)；和J.M.Lindvall等人，Immunol.Rev.203:200-215(2005)。BTK在B细胞发育和BCR信号路径中的关键作用表明，抑制BTK可提供用于治疗尤其淋巴瘤、炎性病症和自体免疫疾病的治疗益处。涉及通过利妥昔单抗(rituximab)治疗来耗竭成熟B细胞的临床研究表明，类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)和多发性硬化可导致B细胞的过度表达。参见J.C.Edwards等人，N.Engl.J.Med.350:2572-81(2004)；C.Favas和D.A.IsenbergNat.Rev.Rheumatol.5:711-16(2009)；和S.L.Hauser等人，N.Engl.J.Med.358:676-88(2008)。其它研究表明，BCR路径可能参与非霍奇金淋巴瘤和弥漫性大B细胞淋巴瘤中肿瘤细胞的存活。参见R.Küppers,Nat.Rev.Cancer5:251-62(2005)；和R.E.Davis等人，Nature463:88-92(2010)。在临床前研究中，BTK-缺陷型小鼠表现出在SLE小鼠模型中降低疾病进展和抗胶原诱导的关节炎。参见M.J.Shlomchik等人，J.Exp.Med.180:1295-1306(1994)；以及L.Jansson和R.Holmdahl,Clin.Exp.Immunol.94(3):459-65(1993)。此外，选择性不可逆BTK抑制剂已经显示出在小鼠中完全抑制胶原诱导的关节炎，在针对SLE的小鼠模型中抑制自身抗体产生和肾脏疾病的发展，以并在具有自发性B细胞非霍奇金淋巴瘤的犬中诱导目标临床反应。参见L.A.Honigberg等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA107(29):13075-80(2010)。布鲁顿酪氨酸激酶的某些抑制剂是描述在WO99/54286A2、WO2002/50071A1、WO2007/087068A2、WO2008/039218A2、WO2008/121742A2、WO2007/147771A2、WO2009/077334A1、WO2009/098144A1、WO2009/156284A1、WO2010/000633A1、WO2010/006947A1、WO2008/033834A1、WO2010/056875A1、WO2010/068788A1和WO2010/068810A2中。专利技术概要本专利技术提供吡啶基和稠合吡啶基三唑酮衍生物以及其药学上可接受的盐。本专利技术还提供含有所述三唑酮衍生物的药物组合物和提供其于治疗与BTK相关联的疾病、病症和病况的用途。本专利技术的一方面提供式1化合物，其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐：其中：R1是选自氢、卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OR14；R2和R3各自独立地选自氢、卤代基、-CN、R6和R7，或R2和R3与其所附接的碳原子一起形成苯环或吡啶环，其中所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代，且所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代；R4具有下式其中指示附接点；L是选自-O-、-CH2O-和-N(R4e)-；R4a是选自-CH2R5和乙烯基，其任选地经一至三个独立地选自卤代基、氰基和R7的取代基取代；且(a)R4c为氢，R4e是选自氢和C1-4烷基(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(b)R4b是选自氢和C1-4烷基，R4d为氢，L为-N(R4e)-，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(c)R4d为氢，R4e是选自氢和C1-4烷基(当L为-N(R4e)-时)，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；R5是选自氢、卤代基和C1-4烷基；各R6是独立地选自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)NHR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R7、-N(R8)S(O)2R7、-SR8、-S(O)R7、-S(O)2R7和-S(O)2N(R8)R9；各R7是独立地选自(a)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；和(b)C3-10环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-(其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、R10的取代基取代)，和C1-6烷基(其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代)；各R8和R9是独立地选自(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；和(c)C3-10环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-(其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、R10的取代基取代)，和C1-6烷基(其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代)；各R10是独立地选自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-NHC(O)NR11R12、-NR11C(O)NHR12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R13、-NR11S(O)2R13、-SR1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式1化合物，其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：R1是选自氢、卤代基、‑CN、C1‑4烷基、C1‑4卤代烷基和‑OR14；R2和R3各自独立地选自氢、卤代基、‑CN、R6和R7，或R2和R3与其所附接的碳原子一起形成苯环或吡啶环，其中所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基、‑CN、R6和R7的取代基取代，且所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、‑CN、R6和R7的取代基取代；R4具有下式其中指示附接点；L是选自‑O‑、‑CH2O‑和‑N(R4e)‑；R4a是选自‑CH2R5和乙烯基，其任选地经一至三个独立地选自卤代基、氰基和R7的取代基取代；且(a)R4c为氢，R4e是选自氢和C1‑4烷基(当L为‑N(R4e)‑时)，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基的取代基取代；或(b)R4b是选自氢和C1‑4烷基，R4d为氢，L为‑N(R4e)‑，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基的取代基取代；或(c)R4d为氢，R4e是选自氢和C1‑4烷基(当L为‑N(R4e)‑时)，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基的取代基取代；R5是选自氢、卤代基和C1‑4烷基；各R6是独立地选自‑OR8、‑N(R8)R9、‑NR8C(O)R9、‑NHC(O)NR8R9、‑NR8C(O)NHR9、‑C(O)R8、‑C(O)OR8、‑C(O)N(R8)R9、‑C(O)N(R8)OR9、‑C(O)N(R8)S(O)2R7、‑N(R8)S(O)2R7、‑SR8、‑S(O)R7、‑S(O)2R7和‑S(O)2N(R8)R9；各R7是独立地选自(a)C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、‑CN和R10的取代基取代；和(b)C3‑10环烷基‑(CH2)m‑、C6‑14芳基‑(CH2)m‑、C2‑6杂环基‑(CH2)m‑和C1‑9杂芳基‑(CH2)m‑(其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、‑CN、R10的取代基取代)，以及C1‑6烷基(其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、‑CN和R10的取代基取代)；各R8和R9是独立地选自(a)氢；(b)C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、‑CN和R10的取代基取代；和(c)C3‑10环烷基‑(CH2)m‑、C6‑14芳基‑(CH2)m‑、C2‑6杂环基‑(CH2)m‑和C1‑9杂芳基‑(CH2)m‑(其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、‑CN、R10的取代基取代)，以及C1‑6烷基(其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、‑CN和R10的取代基取代)；各R10是独立地选自‑OR11、‑N(R11)R12、‑N(R11)C(O)R12、‑NHC(O)NR11R12、‑NR11C(O)NHR12、‑C(O)R11、‑C(O)OR11、‑C(O)N(R11)R12、‑C(O)N(R11)OR12、‑C(O)N(R11)S(O)2R13、‑NR11S(O)2R13、‑SR11、‑S(O)R13、‑S(O)2R13和‑S(O)2N(R11)R12；各R11和R12是独立地选自(a)氢；和(b)C1‑6烷基和C3‑10环烷基‑(CH2)m‑，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、‑CN、‑OH和‑NH2的取代基取代；各R13是独立地选自C1‑6烷基和C3‑10环烷基‑(CH2)m‑，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、‑CN、‑OH和‑NH2的取代基取代；各R14是独立地选自氢、C1‑4烷基和C1‑4卤代烷基；且各m是独立地选自0、1、2、3和4；其中R7、R8和R9的各杂芳基和杂环基独立地具有一至四个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.11 US 61/776,4451.一种式1化合物、其互变异构体或所述化合物或互变异构体的药学上可接受的盐，其中：R1是选自氢、卤代基、-CN、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和-OR14；R2和R3各自独立地选自氢、卤代基、-CN、R6和R7，或R2和R3与其所附接的碳原子一起形成苯环或吡啶环，其中所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代，且所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代；R4具有下式其中指示附接点；L是选自-O-、-CH2O-和-N(R4e)-；R4a是选自-CH2R5和乙烯基，其任选地经一至三个独立地选自卤代基、氰基和R7的取代基取代；且(a)R4c为氢，当L为-N(R4e)-时R4e是选自氢和C1-4烷基，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(b)R4b是选自氢和C1-4烷基，R4d为氢，L为-N(R4e)-，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；或(c)R4d为氢，当L为-N(R4e)-时R4e是选自氢和C1-4烷基，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代；R5是选自氢、卤代基和C1-4烷基；各R6是独立地选自-OR8、-N(R8)R9、-NR8C(O)R9、-NHC(O)NR8R9、-NR8C(O)NHR9、-C(O)R8、-C(O)OR8、-C(O)N(R8)R9、-C(O)N(R8)OR9、-C(O)N(R8)S(O)2R7、-N(R8)S(O)2R7、-SR8、-S(O)R7、-S(O)2R7和-S(O)2N(R8)R9；各R7是独立地选自(a)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；以及(b)C3-10环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、R10的取代基取代，以及C1-6烷基，其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；各R8和R9是独立地选自(a)氢；(b)C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；以及(c)C3-10环烷基-(CH2)m-、C6-14芳基-(CH2)m-、C2-6杂环基-(CH2)m-和C1-9杂芳基-(CH2)m-，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、R10的取代基取代，以及C1-6烷基，其任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN和R10的取代基取代；各R10是独立地选自-OR11、-N(R11)R12、-N(R11)C(O)R12、-NHC(O)NR11R12、-NR11C(O)NHR12、-C(O)R11、-C(O)OR11、-C(O)N(R11)R12、-C(O)N(R11)OR12、-C(O)N(R11)S(O)2R13、-NR11S(O)2R13、-SR11、-S(O)R13、-S(O)2R13和-S(O)2N(R11)R12；各R11和R12是独立地选自(a)氢；以及(b)C1-6烷基和C3-10环烷基-(CH2)m-，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、-OH和-NH2的取代基取代；各R13是独立地选自C1-6烷基和C3-10环烷基-(CH2)m-，其各任选地经一至五个独立地选自卤代基、氧代基、-CN、-OH和-NH2的取代基取代；各R14是独立地选自氢、C1-4烷基和C1-4卤代烷基；且各m是独立地选自0、1、2、3和4；其中R7、R8和R9的各杂芳基和杂环基独立地具有一至四个杂原子，所述杂原子各自独立地选自N、O和S。2.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R1为氢。3.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2和R3各自独立地选自氢、氟、氯和甲基。4.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2和R3与其所附接的碳原子一起形成苯环或吡啶环，其中所述苯环任选地经一至四个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代，且所述吡啶环任选地经一至三个独立地选自卤代基、-CN、R6和R7的取代基取代。5.根据权利要求4所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所述苯环或所述吡啶环任选地经一个或两个独立地选自氟、氯和甲基的取代基取代。6.根据权利要求4所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R2和R3与其所附接的碳原子一起形成任选地经一至四个取代基取代的苯环，所述取代基独立地选自卤代基、-CN、R6和R7。7.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4a为任选地经一至三个甲基取代的乙烯基。8.根据权利要求7所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4a为未经取代的乙烯基。9.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4a为-CH2R5且R5为卤代基。10.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4c为氢，当L为-N(R4e)-时R4e是选自氢和C1-4烷基，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。11.根据权利要求10所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，其任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。12.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4c为氢，当L为-N(R4e)-时R4e为氢，且R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。13.根据权利要求10至12中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中由R4b和R4d与R4b、R4c和R4d各自所附接的氮原子和碳原子一起所形成的所述环是未经取代的。14.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4b是选自氢和C1-4烷基，R4d为氢，L为-N(R4e)-，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。15.根据权利要求14所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环，其任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。16.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4b为氢，R4d为氢，L为-N(R4e)-，且R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。17.根据权利要求14至16中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中由R4c和R4e与R4c、R4d和R4e各自所附接的碳原子和氮原子一起所形成的所述环是未经取代的。18.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4d为氢，当L为-N(R4e)-时R4e是选自氢和C1-4烷基，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。19.根据权利要求18所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环，其任选地经一至六个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。20.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中R4d为氢，当L为-N(R4e)-时R4e为氢，且R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成吡咯烷环或哌啶环，各环任选地经一至四个独立地选自卤代基、C1-4烷基和C1-4卤代烷基的取代基取代。21.根据权利要求18至20中任一项所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中由R4b和R4c与R4b和R4c各自所附接的氮原子和碳原子一起形成的所述环是未经取代的。22.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L为-N(R4e)-。23.根据权利要求1所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L是选自-O-和-CH2O-。24.根据权利要求23所述的化合物、互变异构体或药学上可接受的盐，其中L为-O-。25.根据权利要求1所述的化合物，其是选自以下化合物：(R)-3-(1-((1-甲基丙烯酰吡咯烷-3-基)氧基)异喹啉-3-基)-1H-1,2,4-三唑-5(4H)-酮；(R)-3-...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·D·劳森，M·萨巴特，N·斯科拉，C·史密斯，P·H·乌，王海霞，
申请(专利权)人：武田药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP