抗肿瘤功效提高的铂(IV)络合物制造技术

本发明专利技术涉及抗肿瘤功效实质上提高的新的铂(IV)络合物。本发明专利技术还公开了制备所述络合物的方法和含有所述络合物的用于肿瘤疾病治疗的药物组合物。

Platinum (IV) complex with improved antitumor activity

The present invention relates to novel platinum (IV) complexes substantially improved in antitumor efficacy. The present invention also discloses methods for preparing the complexes and pharmaceutical compositions containing said complexes for the treatment of tumor diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗肿瘤功效提高的铂(IV)络合物专利
本专利技术涉及抗肿瘤功效实质上提高的新的铂(IV)络合物。本专利技术还公开了制备所述络合物的方法和含有所述络合物的用于肿瘤疾病治疗的药物组合物。专利技术背景铂(II)络合物(例如顺铂(cisplatin)、卡铂(carboplatin)或奥沙利铂(oxaliplatin))是肿瘤疾病治疗中广泛和长期使用的细胞抑制剂(此后称为CTS)。它们的优势是非常良好的临床经验和良好的抗肿瘤功效。铂CTS的一个大优势是它们通过癌细胞的细胞DNA的直接交联(特别是在鸟嘌呤位点上)杀死已经存在的癌细胞。此外，铂CTS诱导应激激酶活化，导致死亡受体在细胞表面上的表达增加，以及可溶性死亡配体(FAS配体)的转录和翻译增加。这导致外部受体凋亡途径的活化。铂CTS优选地结合鸟嘌呤，其还抑制具有富含鸟嘌呤的频繁序列TTAGGG的端粒。因此，铂CTS的作用令人惊讶地是多能性的，并且它们特别适合于与其他CTS药剂联合治疗癌症，其他CTS药剂包括细胞信号传导途径的靶向抑制剂。铂(II)CTS的缺点源自对癌细胞和健康细胞中的细胞DNA具有相同的作用，这导致了严重的副作用和毒性。由于它们在施用后反应性大且稳定性较差，其也不能口服施用。还描述了在顺铂长期使用后，肿瘤对于顺铂具有获得性耐药性。铂CTS以及包括靶向抑制剂的其他CTS是生物异源物质，并且它们在施用到身体后被免疫系统和酶系统迅速捕获、破坏和消除。结果，一小部分残余的施用剂量到达靶向的癌组织。因此，铂CTS的稳定性的改善是极其重要的。此外，亲脂性细胞膜从根本上限制了包括铂CTS的任何药物渗透进入细胞，并且只有一部分的残余部分剂量到达细胞内环境。因为铂CTS的DNA交联作用机制需要进入细胞，铂CTS穿过亲脂性细胞膜的能力是极其重要的。一旦该部分的残余部分剂量到达细胞内环境，同时其治疗作用被具有谷胱甘肽的酶系统降低或破坏，然后借助p-糖蛋白通过增加的流出物，将降解的代谢物从细胞移除。因此，铂CTS的疗效及其施用后其降解及从体内消除在一定时间内是动力学竞争变量。铂(IV)络合物是一类相对新的铂类抗癌药物，其提供不同于铂(II)络合物的更好的稳定性、增加的亲脂性、较低的毒性和口服施用可能性。它们还克服了对顺铂的肿瘤耐药性。通式(I)的铂(IV)络合物具有最受关注的抗肿瘤功效，该铂(IV)络合物具有围绕中心Pt(IV)-离子的配体的顺式、反式、顺式几何构型：A1和A2是保持在铂络合物中的赤道氨基配体。B1和B2是轴配体，其在细胞内环境下应被还原成铂(II)物质。C1和C2是赤道离去配体，其被水解成反应性水性-铂(II)物质(reactiveaqua-platinum(II)species)，该物质随后与分子DNA(特别在鸟嘌呤位点上)产生稳固的交联络合物，这导致细胞凋亡。在以下内容和实施方式的实例中，当成对分组按顺序书写时，缩写”c-t-c”用于表示配体的“顺式-反式-顺式”构型，以具体说明围绕中心Pt(IV)-离子的配体的立体化学。关于”c-t-c”铂(IV)络合物的优化结构、它们的抗肿瘤功效以及制备这样的络合物的方法的基本信息描述在例如EP0328274(JohnsonMatthey,Inc.)、EP0423707(Bristol-MyersSquibbCo.)和US6,503,943(Lachema,a.s.)中。之前最有前景的”c-t-c”铂(IV)络合物具有式(II)：其中R1是甲基，并且A2是环己胺(该络合物的商标名为“Satraplatin(赛特铂)”，参见EP0328274)或1-金刚烷基胺(该络合物具有代码名称“LA-12”，参见US6,503,943)。环己胺或1-金刚烷基胺是高度亲脂性氨基配体，其改善铂(IV)络合物的亲脂性及其通过脂质细胞膜的渗透，结果是导致抗肿瘤功效提高。专家意见是R1基团优选在脂族链中含有1至10个碳原子，或在碳环中含有3至7个碳原子(参见EP0328274，第3页第12行及以后)，更优选是3个(参见同上，权利要求3)。赛特铂和LA-12表示本领域中这一类型的铂络合物的最佳发展水平，其提供了通过口服施用的可能性，并且还克服了顺铂的体外功效和顺铂耐药性。然而，它们超过十年的临床测试的平均结果并没有证实它们具有非常好的体外抗肿瘤潜力。金刚烷是三环(3.3.1.13,7)癸烷，其具有独特的高度亲脂性和类似于金刚石的高度对称结构。金刚烷基衍生物被提议用于改善现有技术中的许多化合物(包括药物)的性质，例如Chem.Rev.2013,No.113,3516。即使金刚烷基衍生物提供了极好的用于改善药物稳定性和亲脂性的工具，其在铂(IV)络合物中尚未被完全开发利用。现有技术中仅描述了非常少的具有1-金刚烷基的铂络合物，此外，这些络合物仅含有一个1-金刚烷基。其除了LA-12外是其具有“全反式”配体构型的Pt(IV)类似物(J.Inorg.Biochem.2008,No.102,1077)，以及另外的具有“顺式”构型(Gynecol.Oncol.2006,No.102,32)和“反式”构型(J.Inorg.Biochem.2008,No.102,1077)的1-金刚烷基胺的顺铂的Pt(II)类似物，然而，其抗肿瘤功效低。具有不同轴羧酸盐配体的B1和B2的根据式(I)的”c-t-c”铂(IV)络合物通常通过过量的合适羧酸酐与”c-t-c”Pt(C1,C2)(OH)2(A1,A2)中间体反应来制备(例如EP0328274，实施例1至5；J.Med.Chem.1997,40,112)。反应通常在室温下花费几天，收率为23-87％，并且纯度为70-95％。在赛特铂的情况中，需要进一步的纯化，以实现高于98％和约68％的收率(参见CN1557821)。使用活性更强的羧酸氯化物代替其酸酐来降低反应时间是可能的，但是收率仅为14％(参见EP0328274，实施例8)。因此，对于抗肿瘤功效改善的用于肿瘤疾病治疗的新铂(IV)络合物仍然存在持续的需求。专利技术概述根据本专利技术的第一方面，提供了式(III)的具有“顺式-反式-顺式”配体构型的铂(IV)络合物：我们惊讶地发现，由于体积大的中心Pt(IV)-离子，式(II)的铂(IV)络合物中引入多于一个1-金刚烷基是可能的，并且本专利技术的式(III)的铂(IV)络合物(下文也称为TU-31或“c-t-c”PtCl2(1-金刚烷基羧酸根基)2(NH3,1-金刚烷基胺))在抗肿瘤功效IC50(IC50＝化合物抑制特定生物或生物化学功能的半数最大抑制浓度)方面显著超过了暂时最佳的”c-t-c”Pt(IV)络合物赛特铂和LA-12。不希望受到理论束缚，所述效果能够通过TU-31的实质上提高的亲脂性和稳定性来解释，其通过三个体积大的、高度亲脂性的且对称的1-金刚烷基对中心Pt(IV)-离子的空间保护，导致更好地渗透通过脂质细胞膜和在体内更好的稳定性。我们测试了式(II)的铂(IV)络合物(其中R1是甲基)的IC50对赤道氨基配体A2的结构和亲脂性的依赖性，并且我们发现不存在明显的依赖性，但是1-金刚烷基胺作为赤道氨基配体A2(即LA-12络合物)具有最佳结果。我们还测试了1-金刚烷基胺作为赤道配体A2的式(II)本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(III)的具有配体“顺式‑反式‑顺式”构型的铂(IV)络合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.式(III)的具有配体“顺式-反式-顺式”构型的铂(IV)络合物：2.一种制备根据权利要求1所述的铂(IV)络合物的方法，所述方法是通过“顺式-反式-顺式”PtCl2(OH)2(NH3,1-金刚烷基胺)与1-金刚烷基碳酰氯和胺在非极性非质子溶剂中反应。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述非极性非质子溶剂是1,4-二氧六环。4.根据权利要求2或3所述的方法，其中所述胺是吡啶或三烷基胺。5.根据权利要求2至4中任一项所述的方法，其中吡啶与1-金刚烷基-碳酰氯的化学计量比率为1至2...

【专利技术属性】
技术研发人员：V·基西尔卡，J·门勒，K·哈夫洛维茨，P·凯塞，L·切尔维尼，
申请(专利权)人：VUAB制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：捷克,CZ