本发明专利技术涉及式（Ｉ）的取代的三唑化合物及其药学上可接受的盐，含有它们的药物组合物以及它们在药物中的用途。特别地，本发明专利技术涉及用于调节ＳＣＤ活性的化合物。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,2,3-三唑衍生物的制作方法
本专利技术涉及据信为硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)抑制剂的一类新的化合物，包 含所述化合物的组合物，合成该化合物的方法以及该化合物在治疗和/或预防各种疾病中 的用途，所述疾病包括那些由SCD酶所介导的疾病如与升高的脂质水平有关的疾病、心血 管疾病、糖尿病、肥胖症、代谢综合征、皮肤疾病例如痤疮，与癌症有关的疾病或病症，以及 该化合物在治疗与形成淀粉样蛋白斑的Αβ 42肽的生成相关的症状例如阿尔茨海默氏病 等中的用途。
技术介绍
酰基去饱和酶催化衍生自饮食来源或在肝脏中从头合成的脂肪酸中的双键的形 成。哺乳动物合成至少3种不同链长的脂肪酸去饱和酶，其特定催化β _9、β -6和β -5位 置处的双键的加成。硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)在饱和脂肪酸的C9-C10位置中引入 双键。该酶的优选底物为软脂酰-辅酶A (16:0)和硬脂酰-辅酶A (18:0)，它们分别转化为 棕榈油酰-辅酶A(16:l)和油酰-辅酶A(18:l)。然后可将生成的单不饱和的脂肪酸用于 体内制备磷脂、甘油三酯和胆固醇酯。已克隆了大量哺乳动物S⑶基因。例如，已由大鼠克隆了两种基因(S⑶1、S⑶2)， 并且已从小鼠中分离了四种S⑶基因(SCD1、2、3和4)。尽管自从1970’s，已经知道了 SCD 在大鼠和小鼠中的基本的生物化学作用(Jeffcoat，R等人，Elsevier Science (1984)，Vol 4，pp. 85-112 ；de Antueno, RJ, Lipids (1993)，Vol. 28，No. 4，pp. 285-290)，但仅仅在近期 才直接涉及到人的疾病过程。在人中已表征了单个SCD基因，SCD1。SCDl描述在Brownlie等人，W001/62954 中。已经识别了第二个人SCD同种型，并且因为它具有与已知的小鼠或大鼠同种型很少的 序列同源性，因此已被命名为人S⑶5或hS⑶5 (W0 02/26944)。不受理论的限制，认为SCD体内活性的抑制作用可用于改善和/或治疗一种或多 种疾病例如血脂障碍、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血 症、家族性高胆固醇血症、咽峡炎、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、动脉粥样硬化、肥 胖症、一型糖尿病、二型糖尿病、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、代谢综合征；其它心血管疾病 例如外周血管病、再灌注损伤、血管成形术再狭窄、高血压、糖尿病的血管并发症、血栓症； 肝脂肪变性O^patic steatosis)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)以及其他与肝脏中脂质的 蓄积有关的疾病。SCD-介导的疾病或病症也包括下列疾病多不饱和脂肪酸(PUFA)疾病，或皮 肤疾病包括但不限于湿疹、痤疮、牛皮癣、瘢痕瘤形成或预防、与自粘膜的生成物或分 泌物如单不饱和的脂肪酸、蜡酯等相关的疾病(US2006/0205713A1、W02007/046868、 W02007/046867)。已显示S⑶在胆固醇的动态平衡和正常的皮肤和睑功能所必需的胆固 醇酯、甘油三酯和蜡酯的从头生物合成中起生理学作用，并因此可用于治疗痤疮及其他 皮肤疾病(Makoto 等人 J of Nutrition (2001)，131 (9) ,2260-2268，Harrison 等人 J of Investigative Dermatology(2007) 127(6)，1309—1317)。S⑶-介导的疾病或病症还包括但不限于与癌症、瘤形成、恶性肿瘤、转移 瘤(metastases)、肿瘤(良性的或恶性的)、致癌作用、肝癌等相关的疾病或病症 (US2006/0205713A1、W02007/046868、W02007/046867)。最近，已经确定了 SCD-I 在人 肿瘤细胞存活中起作用，并因此其可用作抗癌靶标(Morgan-Lappe等人2007CanCer Res. 67(9)4390-4398)。已显示在培养基中的人细胞中硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶)的过表达导致形成 淀粉样蛋白斑的Αβ 42肽的生成特定的增加，并且相反地，减少培养基中的人细胞中SCD的 活性导致Αβ42生成的特定减少。因此，S⑶抑制剂也可用于治疗下列病症、延迟下列病症 的发作或减缓下列病症的进展轻度认知损害(MCI)、阿尔茨海默氏病(AD)、大脑淀粉样血 管病(CAA)或与唐氏综合征相关的痴呆(DS)以及特征在于淀粉样蛋白斑包括Αβ42的形 成或蓄积的其他神经变性疾病(US2007/0087363A1 ；Myriad Genetics)。W02005/011657描述了用于抑制S⑶活性的某些哌嗪衍生物。本专利技术提供了用于抑制SCD活性的式(I)化合物或其药学上可接受的盐 其中X 表示-C0NH-、-NHCO-或-CH2NH-；R1 表示-C6,芳基(例如苯基)，其任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取 代(a) -CV6 烷基(例如-CH3 或-CH (CH3) 2)、_0CH3、卤代烷基(例如-CF3)、-OCV6 卤代烷基(例如-OCF3)、-C3_6环烷基、_0C3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；(b)任选被1、2或3个独立地选自卤素(例如氯、溴或氟)的基团所取代的苯基；R2代表氢或-Cp6烷基(例如-CH3)；R3 表示-C6,芳基(例如苯基)，其任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取 代(Ji)-CV6 烷基(例如-CH3)、-Cp6 烯基、-Cp6 烷氧基(例如-OCH3 或-OC2H4CH (CH3) 2)、-0 (CH2) mR4、- (CH2) m0C ( = 0) R4、- (CH2) nC02R5、- (CH2) n0C ( = 0) R5、_C。_6 烷 基 OH (例如-CH20H、-C (CH3) 20H 或-CH (CH3) OH)、-C ( = 0) NHR6、- (CH2) PNHC ( = 0) R7、-0 (CH2) ,NR8R9.-OC1^6烷基OH^C^卤代烷基(例如-CF3)、-OCh卤代烷基(例如-OCF3)、-C3_6环烷 基、-0C3_6环烷基或卤素(例如氯、溴或氟)；(b) -C5杂芳基(例如噁唑)；R4表示-C6_1Q芳基(例如苯基)；R5 表示-H 或-C1^6 烷基(例如-CH3)；12R6表示-H或-Cu烷基(例如-CH3)或-C1^烷基OH ；R7表示-H或-Cu烷基(例如-CH3)；R8表示-H或-Ch烷基(例如-CH3)；R9表示-H或-Ch烷基(例如-CH3)；m 表示 1-3 ；η 表示 0-3;ρ 表示 0-3 ；和q 表示 1-3 ；条件是式(I)化合物不是N--1-(苯基甲基)-1Η-1，2，3-三唑-4-甲酰胺， N--l--1H-1，2，3_三 唑-4-甲酰胺， 已发现所述化合物抑制SCD活性，并因此可用于治疗SCD-介导的疾病例如由异常 的血浆脂质分布(plasma lipid profile)引起的或与之相关的疾病或病症，所述疾病或病 症包括血脂障碍、低α脂蛋白血症、高β脂蛋白血症、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、家 族性高胆固醇血症、咽峡炎、局部缺血、心肌缺血、中风、心肌梗塞、动本文档来自技高网...
【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物或其药学上可接受的盐： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中： Ｘ表示－ＣＯＮＨ－、－ＮＨＣＯ－或－ＣＨ↓［２］ＮＨ－； Ｒ↑［１］表示： －Ｃ↓［６－１０］芳基，其任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代： （ａ）－Ｃ↓［１－６］烷基、－ＯＣＨ↓［３］、－Ｃ↓［１－６］卤代烷基、－ＯＣ↓［１－６］卤代烷基、－Ｃ↓［３－６］环烷基、－ＯＣ↓［３－６］环烷基或卤素； （ｂ）任选被１、２或３个独立地选自卤素的基团所取代的苯基； Ｒ↑［２］代表氢或－Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［３］表示： －Ｃ↓［６－１０］芳基，其任选被一个、两个或三个独立地选自下列的基团所取代： （ａ）－Ｃ↓［１－６］烷基、－Ｃ↓［１－６］烯基、－Ｃ↓［１－６］烷氧基、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］Ｒ↑［４］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［４］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＣＯ↓［２］Ｒ↑［５］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［５］、－Ｃ↓［０－６］烷基ＯＨ、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ↑［６］、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｐ］ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ↑［７］、－Ｏ（ＣＨ↓［２］）↓［ｑ］ＮＲ↑［８］Ｒ↑［９］、－ＯＣ↓［１－６］烷基ＯＨ、－Ｃ↓［１－６］卤代烷基、－ＯＣ↓［１－６］卤代烷基、－Ｃ↓［３－６］环烷基、－ＯＣ↓［３－６］环烷基或卤素； （ｂ）－Ｃ↓［５］杂芳基； Ｒ↑［４］表示－Ｃ↓［６－１０］芳基； Ｒ↑［５］表示－Ｈ或－Ｃ↓［１－６］烷基； Ｒ↑［６］表示－Ｈ或－Ｃ↓［１－３］烷基或－Ｃ↓［１－３］烷基ＯＨ； Ｒ↑［７］表示－Ｈ或－Ｃ↓［１－３］烷基； Ｒ↑［８］表示－Ｈ或－Ｃ↓［１－３］烷基；Ｒ↑［９］表示－Ｈ或－Ｃ↓［１－３］烷基； ｍ表示１－３； ｎ表示０－３； ｐ表示０－３；和 ｑ表示１－３； 条件是式（Ⅰ）化合物不是 Ｎ－［３，５－双（三氟甲基）苯基］－１－（苯基甲基）－１Ｈ－１，２，３－三唑－４－甲酰胺，＊＊＊ Ｎ－［２－（５－甲基－２－呋喃基）苯基］－１－［（４－甲基苯基）甲基］－１Ｈ－１，２，３－三唑－４－甲酰胺， ＊＊＊或 Ｎ－苯基－１－（苯基甲基）－１Ｈ－１，２，３－三唑－４－甲酰胺， ＊＊＊。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：安妮MJ布伊洛特，阿兰拉罗兹，莱昂内尔特罗蒂特，
申请(专利权)人：葛兰素史密斯克莱有限责任公司，
类型：发明
国别省市：US
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