作为硬脂酰辅酶A △-9去饱和酶抑制剂的氮杂环烷衍生物制造技术

相对于其它已知的硬脂酰辅酶Ａ去饱和酶，结构式Ⅰ的氮杂环烷衍生物为选择性硬脂酰辅酶ＡΔ－９去饱和酶（ＳＣＤ１）抑制剂。本发明专利技术化合物可用于预防和治疗与异常脂合成和代谢相关的症状，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化；肥胖症；糖尿病；神经病；代谢综合症；胰岛素抵抗和肝脂肪变性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为硬脂酰辅酶A A-9去饱和酶抑制剂的氮杂环烷衍生物 专利
本专利技术涉及硬脂酰辅酶A A-9去饱和酶(SCD )抑制剂氮杂环烷 (azacycloalkane)衍生物以及该类化合物在控制、预防和/或治疗由SCD 活性介导的症状或疾病中的用途。本专利技术化合物可用于控制、预防和 治疗与异常脂类合成和代谢相关的症状和疾病，包括心血管疾病，例如动脉粥样硬化；肥胖症；糖尿病；神经病；代谢综合症；胰岛素抵 抗；癌症和肝脂肪变性。
技术介绍
至少有三类脂酰辅酶A (CoA)去饱和酶(A-5、 A-6和A-9去饱 和酶)与衍生自食物来源或哺乳动物中从头合成的单和多不饱和脂酰 辅酶A中双键的形成相关。A-9特异脂酰辅酶A去饱和酶(SCDs)催 化单不饱和脂酰辅酶A C9-C10位顺式双一建的限速形成。优选底物为 脂酰辅酶A和棕榈酰辅酶A,所得油酰和棕榈油酰辅酶A为磷脂、甘 油三酯、胆固醇酯和蜡酯生物合成中的主要组分(Dobrzyn和Natami、 Obesity Reviews、 6:169-174(2005))。1974年首先分离和特性研究了大鼠肝微粒体SCD蛋白 (Strittmatter等,PNAS, 71:4565-4569(1974))。之后克隆并研究了来自 多个物种的许多哺乳动物SCD基因。例如，从大鼠中鉴定了两个基因 (SCD1和SCD2、 Thiede等,J. Biol. Chem., 261， 13230-13235(1986))， Mihara, K., J. Biochem.(Tokyo), 108:1022-1029(1990));从小鼠中鉴定 了四个基因(SCD1 、 SCD2、 SCD3和SCD4)(Miyazaki等,J. Biol. Chem., 278: 33904-33911(2003)); 从人类鉴定了两个基因(SCD1和 ACOD4(SCD2))(Zhang等，Biochem. J., 340: 255-264(1991); Beiraghi 等，Gene ， 309: 11-21(2003); Zhang等，Biochem. J. , 388: 135-142(2005))。 /人二十世纪七十年^开始就已知SCD参与大鼠和小 鼠的月旨肪酸代谢(Oshino ， N. , Arch. Biochem. Biophvs.149:378-387(1972))。对以下动物进行的生物学研究进一步支持这一观点 a)携带SCD1基因天然突变的Asebia小鼠(Zheng等，Nature Genetics. 23: 268-270(1999)), b)由靶基因缺失得到的无SCD1小鼠(Ntambi等， PNAS， 99:11482-11486(2002),和c)在来普汀诱导的体重降低中对 SCD1表达的抑制(Cohen等，Science, 297:240-243(2002))。药理学抑 制SCD活性的潜在益处已由小鼠中的反义寡聚核苷酸抑制剂(ASO)例 证(Jiang等，J. Clin. Invest., 115:1030-1038(2005))。 ASO对SCD活性 的抑制降低了原代小鼠肝细胞中的脂肪酸合成并增强了脂肪酸氧化。 用SCD-ASOs治疗小鼠可预防饮食诱导的肥胖症、降低身体肥胖、肝 肿大、脂肪变性、餐后血浆胰岛素和葡萄糖水平；降低脂肪酸从头合 成；降低脂肪生成基因的表达并增加促进肝脏和脂肪组织能量消耗的 基因表达。因此，SCD抑制代表了治疗肥胖症和相关代谢紊乱的新颖 治疗策略。现有令人注目的证据支持若干普通的疾病进程直接涉及人体中 SCD活性升高。例如，在非酒精性脂肪性肝病患者中肝脂肪生成至甘 油三酯分泌升高(Diraison等，Diabetes Metabolism. 29:478-485(2003)); Donnelly等,J. Clin. Invest., 115:1343-1351(2005))。在肥胖受试者中 餐后/人头月旨肪生成显著升高(Marques-Lopes等，American Journal of Clinical Nutrition, 73:252-261(2001))。高SCD活性和心血管风险曲线 (包括血浆甘油三酯升高、高体重指数和血浆HDL降低)增加之间有 显著相关性(Attie等，J. Lipid Res., 43:1899-1907(2002))。 SCD活性 在控制人变异细胞的增殖和存活中发挥关键作用(Scaglia和Igal, J. Biol. Chem.. (2005))。除了上文提及的反义寡聚核苷酸外，SCD活性抑制剂包括非选择 性石克代脂肪酸底物类似物，环丙烯型脂 肪酸(Raju和Reiser、 J. Biol. Chem., 242:379-384(1967))， 一些共辄长 链脂肪酸异构体(Park 等，Biochim. Biophys. Acta. 1486:285-292(2000))，已出版的国际专利申请出版物WO 2005/011653、 WO 2005/011654、 WO 2005/011656 、 WO 2005/011656和WO 2005/011657公开的 一 系歹ll哒。秦衍生物，均转让给XenonPharmaceuticals, Inc.,以及国际专利申请出版物WO 2006/014168、 WO 2006/034279 、 WO 2006/034312 、 WO 2006/034315 、 WO 2006/034338、 WO 2006/034341、 WO 2006/034440、 WO 2006/034441 和WO 2006/034446公开的一系列杂环衍生物，均转让给Xenon Pharmaceuticals, Inc。本专利技术涉及作为脂酰辅酶A A-9去饱和酶抑制剂的新的氮杂环烷 (azacycloalkane)衍生物，其可用于治疗和/或预防各种SCD活性介导的 症状和疾病，包括但不限于脂水平升高的症状和疾病，如非酒精性脂 肪性肝病，心血管疾病，肥胖症，代谢综合症和胰岛素抵抗。脂酰辅酶A去饱和酶在脂类代谢中的作用描述于M. Miyazak和 J. M Ntambi， Prostaglandins, Leukotrienes， and Essential Fatty Acids, 68:113-121 (2003)。药理学操作SCD活性的治疗潜能描迷于A. Dobryzn 和 J.M. Ntambi ， "Stearoyl画CoA desaturase as a new drug target for obesity treatment" Obesity Reviews, 6:169-174(2005)。专利技术概述本专利技术涉及结构式I的氮杂环烷衍生物这些氮杂环烷衍生物为有效的SCD抑制剂。因此它们可用于治 疗、控制或预防对SCD抑制具有响应性的失调(disorder)，例如糖尿病、 胰岛素抵抗、血脂异常、肥胖症、动脉粥样硬化和代谢综合症。本专利技术也涉及包含本专利技术化合物和药学可接受载体的药用组合物。本专利技术也涉及通过给予本专利技术的化合物或药用组合物在需要的受 试者中治疗、控制或预本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式Ⅰ化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　或其药学可接受的盐，其中　ｑ为０或１；　ｒ为０或１；　Ｚ为Ｏ、Ｓ或ＮＲ↑［４］；　Ｘ－Ｙ为Ｎ－Ｃ（Ｏ）、Ｎ－ＣＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］、ＣＲ↑［１４］－Ｏ、ＣＲ↑［１４］－ Ｓ（Ｏ）↓［０－２］或ＣＲ↑［１３］－ＣＲ↑［ａ］Ｒ↑［ｂ］；　Ｒ↑［ａ］和Ｒ↑［ｂ］各独立为氢或Ｃ↓［１－３］烷基，其中烷基任选被一至三个独立选自氟和羟基的取代基取代；　Ｗ为选自以下的杂芳基：　＊＊＊　Ｒ↑［１］为 选自以下的杂芳基：　＊＊＊　其中Ｒ↑［Ｃ］为－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｈ、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－３］烷基、－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｐ］ＣＯ↓［２］Ｈ或－（ＣＨ↓［ ２］）↓［ｍ］－Ｚ－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｐ］ＣＯ↓［２］Ｃ↓［１－３］烷基；其中（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］或（ＣＨ↓［２］）↓［Ｐ］中的任何亚甲基（ＣＨ↓［２］）碳原子任选被一个羟基、一个氨基或一至两个氟取代；并且其中所述Ｒ↑［１］杂芳基环任选被独立选自氰基、卤素、Ｃ↓［１－４］烷基、Ｃ↓［１－４］烷氧基、Ｃ↓［１－４］烷硫基、Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基和三氟甲基的一个取代基取代；　各Ｒ↑［２］独立选自：　氢，　卤素，　羟基，　氰基，　氨基，　 　硝基，　Ｃ↓［１－４］烷基，任选被一至五个氟取代，　Ｃ↓［１－４］烷氧基，任选被一至五个氟取代，　Ｃ↓［１－４］烷硫基，任选被一至五个氟取代，　Ｃ↓［１－４］烷基磺酰基、　羧基，　Ｃ↓［１－４］烷氧 基羰基，和　Ｃ↓［１－４］烷基羰基；　Ａｒ为苯基、萘基或杂芳基，任选被一至五个Ｒ↑［３］取代基取代；　各Ｒ↑［３］独立选自：　Ｃ↓［１－６］烷基，　Ｃ↓［２－６］链烯基，　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－苯基， 　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－萘基，　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂芳基，　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－杂环基，　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ↓［３－７］环烷基，　卤素，　硝基，　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｏ Ｒ↑［４］，　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｎ（Ｒ↑［４］）↓［２］，　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ≡Ｎ，　（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］Ｃ...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：N拉尚斯，李振声，JP勒克莱尔，YK拉姆托胡尔，
申请(专利权)人：默克弗罗斯特加拿大有限公司，
类型：发明
国别省市：CA[加拿大]