【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及式(I)化合物，所述化合物用作人类硬脂酰-辅酶A去饱和酶(SCD) 活性抑制剂。本专利技术进一步涉及式(I)化合物用于治疗其中调节SCD活性是有益的医学情 况(medical condition)的用途，所述医学情况例如为心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性 糖尿病、高血压、代谢综合征、神经病、免疫病症(immune disorders)、癌症和各种皮肤病。
技术介绍
调节细胞膜脂质成分可以维持膜的流动性。一种参与该进程的关键酶为微粒体的硬脂酰-辅酶A去饱和酶(S⑶；Δ 9-去饱和酶；ECl. 14. 99. 5)，其为细胞从饱和脂肪 酸合成单不饱和脂肪酸的限速酶[例如参见Ntambi (1999) J. Lipid Res. 40，1549中的综 述]。SCD的主要产物为油酰-辅酶A和棕榈油酰-辅酶A，其分别由硬脂酰-辅酶A和 棕榈酰-辅酶A脱饱和形成。饱和脂肪酸与单不饱和脂肪酸的适当比例有助于膜的流动 性。该比例的变化已经牵涉到各种疾病状态，包括心血管疾病、肥胖、非胰岛素依赖性糖尿 病、高血压、神经病、免疫病症、癌症和各种皮肤病(Ntambi (1...
【技术保护点】
式（Ⅰ）的化合物， ＊＊＊ （Ⅰ） 及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、外消旋物、互变异构体、光学异构体、或Ｎ－氧化物，其中： ｘ为０或１； Ｗ选自直接的键、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）－、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－ＯＣ（Ｏ）－、－Ｏ－、－Ｎ（Ｒ↑［５］）Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［５］）－、和－Ｎ（Ｒ↑［５］）－，其中各个Ｒ↑［５］独立地为氢、Ｃ↓［１－３］－烷基、或Ｃ↓［１－４］－烷氧基－Ｃ↓［２－４］烷基； Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］独立或 Ｒ↑［４］为Ｃ↓［１－６］－亚烷基－Ｖ－Ｒ↑［６］； 其中Ｖ选自－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ↑［７］）－...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】SE 2007-3-28 0700784-2;US 2007-8-31 60/967,087式(I)的化合物，及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、几何异构体、外消旋物、互变异构体、光学异构体、或N-氧化物，其中x为0或1；W选自直接的键、-C(O)N(R5)-、-N(R5)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-O-、-N(R5)C(O)N(R5)-、和-N(R5)-，其中各个R5独立地为氢、C1-3-烷基、或C1-4-烷氧基-C2-4烷基；R1和R2独立地选自氢、C1-3-烷基、和C1-3-氟烷基，条件是R1和R2中至少一个为氢；Y选自-S-、-O-、-N-和C1-3-亚烷基，其中C1-3-亚烷基任选被羟基或氧代单取代，或被部分或完全氟化；R3为芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基残基任选在一个或多个位置被取代基取代，所述取代基独立地选自(a)卤素，(b)C1-6-烷基，(c)C1-6-烷氧基，(d)氟-C1-3-烷基，(e)氟-C1-3-烷氧基，(f)C3-7-环烷基，(g)C3-7-环烷氧基，(h)亚甲二氧基，(i)羟基-C1-3-烷基，(j)氰基，(k)羟基，(l)C1-6-烷基硫基，(m)氟-C1-6-烷基硫基，(n)C1-6-烷基磺酰基，(o)芳基-C1-3-烷氧基，其中芳基任选在一个或两个位置被选自卤素、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基和三氟甲基的取代基取代；R4选自C1-4-烷氧基-C2-6-烷基、羟基-C1-6-烷基、C1-4-烷基硫基-C2-6-烷基、氰基-C1-6-烷基、杂芳基氨基-C2-6-烷基、杂环基氨基-C2-6-烷基、杂环基-C1-6-烷基、芳基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、二羟基-C3_4-烷氧基-C2-4-烷基、氰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、羟基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷基、氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、C1-4-烷氧基-C2-4-烷氧基-C2-4-烷基、羟基-C2_4-烷氧基-C2_4-烷氧基-C2-4-烷基、C2-4-烯基氧基-C2-6-烷基、C1-4-烷基氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2_4-烷基、二-(C1-2-烷基)氨基羰基-C1-4-烷氧基-C2-4-烷基、芳基、芳基-C1-6-烷基、杂芳基和杂芳基-C1-6-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8取代；或R4为C1-6-亚烷基-V-R6；其中V选自-C(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-OC(O)N(R7)-、-N(R7)C(O)N(R7)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)N(R7)-、-N(R7)S(O)-、-S(O)2N(R7)-和-N(R7)S(O)2-；各个R6和各个R7独立地选自氢、C1-5-烷基、C3_6-环烷基(任选被氧代取代)、C3_6-环烷基-C1-4-烷基、羟基-C1-4-烷基、C2_4-炔基、氟-C1-5-烷基、芳基、芳基-C1-4-烷基、杂芳基、和杂芳基-C1-4-烷基，其中任何芳基或杂芳基残基可任选被一个或多个取代基R8取代；条件是当V选自-S(O)-、-S(O)2-、-C(O)-、-N(R7)C(O)O-、-N(R7)S(O)-、或-N(R7)S(O)2-时，那么R6不是氢；R8独立地选自(a)C1-4-烷基磺酰基，(b)C1-4-烷基亚磺酰基，(c)C1-4-烷基硫基，(d)羟基-C2-4-烷基磺酰基，(e)三氟甲基磺酰基，(f)-S(O)2NR9R9，(g)C1-4-烷基磺酰胺基，(h)C2-4-酰氨基，(i)C2-4-酰氨基甲基，(j)-C(O)NR9R9，(k)-CH2-C(O)NR9R9(l)-NHC(O)OCH3，(m)C1-4-烷氧基，(n)C3-5-环烷基氧基，(o)-CN，(P)-OH，(q)C1-6-烷基(r)羟基-C1-2-烷基，(s)氰基-C1-2-烷基，(t)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基，和(u)卤素；R9独立地选自(a)氢，(b)C1-3-烷基，(C)羟基-C2-4-烷基，(d)二羟基-C2-4-烷基，(e)氰基-C1-3-烷基，(f)C1-2-烷氧基-C2-4-烷基，和(g)氨基羰基-C1-2-烷基。F2008800173906C00011.tif2.根据权利要求1的化合物，其中R1为甲基和R2为H。3.根据权利要求1的化合物，其中R1为H和R2为甲基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1和R2各自为H。5.根据权利要求1 4任何一项的化合物，其中χ为O和W选自-C(O) NH-、-NHC(0) -、-C (0)0-禾口 -NHC(0)NH-。6.根据权利要求1 5任何一项的化合物，其中Y为亚甲基、1，1-亚乙基或-S-。7.根据权利要求1 6任何一项的化合物，其中R3为苯基。8.根据权利要求1 7任何一项的化合物，其中R3选自苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-三氟甲基-苯基、3-三氟甲氧基苯基、3，4-二氯苯基、2，3- 二氯苯基、2，4- 二氯苯基、2， 5- 二氯苯基、4-氯-2-氟苯基、3-氯-4-氟-苯基、5-氯-2-氟苯基、2-甲基-5-三氟甲 基苯基、4-氯-3-三氟甲基苯基、4-氟-3-三氟甲基苯基、4-氯-3-三氟-甲氧基苯基、4-氟-3-三氟甲氧基苯基、5-氯-2-三氟甲基-苯基、和2-氯-5-三氟甲基苯基。9.根据权利要求1 8任何一项的化合物，其中R4选自2-甲氧基乙基、2-羟基乙基、 3_甲氧基丙基、3-羟基-丙基、2-(2_羟基乙氧基)乙基、2-(2_氨基羰基乙氧基)乙基、氰 基甲基、2-(2_氰乙氧基)乙基、2-(2_羟基-2-甲基丙氧基)乙基、2-(甲酰氨基)-乙基、 2_(乙酰氨基)乙基、2-(丙酰氨基)乙基、2-(乙炔基羰基氨基)-乙基、氨基羰基甲基、甲 基氨基羰基甲基、2_(氨基羰基)乙基、2-(羟甲基羰基氨基)乙基、2-(甲基亚磺酰)乙基、 2-(甲磺酰)_乙基、2-( 二甲氨基)-2_氧代乙基、2-(苄氧基)乙基、四氢呋喃-2-基-甲 基、2-[(1Η-吡咯-2-基羰基)氨基]乙基、2-呋喃基甲基、2-(2_呋喃基)乙基、2-[(2_呋 喃基甲基)硫基]乙基、2-(吡啶-2-基氨基)乙基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-[(吡嗪-2-基 羰基)氨基]乙基、2_(异烟酰氨基)乙基、吡啶-3-基、[6-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基 和2-(2，3-二羟基丙氧基)乙基。10.根据权利要求1的化合物，其选自 [2-({[6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_基]羰基}-氨基)乙基]氨 基甲酸叔丁基酯；·6-(3，4-二氯苄基)-Ν-{2-[(吡嗪-2-基羰基)氨基]乙基}吡唑并[1，5-α]_嘧 啶-3-甲酰胺；·6-(3，4-二氯苄基)-Ν-[2-(甲基亚磺酰)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺； 6-(3，4-5氯苄基)-N-[2-(甲磺酰)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺； 6- (3,4- 二氯苄基)-N-[2- ( 二甲氨基)-2-氧代乙基]吡唑并[1，5- α ]-嘧啶-3-甲 酰胺； 6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(甲氨基)-2_氧代乙基]吡唑并[1，5-α]-嘧啶-3-甲 酰胺；·Ν-[2-(苄氧基)乙基]-6-(3，4-二氯苄基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺； 6-(3，4-二氯苄基)-N-(3-甲氧基丙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺； 6-(3，4-二氯苄基)-N-(3-羟基丙基)吡唑并[1，5-α]嘧啶_3_甲酰胺； 6-(3，4-二氯苄基)-N-(四氢呋喃-2-基甲基)吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺； 6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(异烟酰氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]_嘧啶-3-甲酰胺； 6-(3，4-二氯苄基)-N-[2-(吡啶-2-基氨基)乙基]吡唑并[1，5-α]嘧啶-3-甲酰胺； 6-(3，4-二氯苄基...
【专利技术属性】
技术研发人员：U布雷姆伯格，A林登，T伦德巴克，J尼尔森，M威克，M伯格纳，P布兰特，K哈默，R林戈姆，
申请(专利权)人：英诺瓦西亚公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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